哈佛科学家发现，细胞因子风暴会阻止免疫器官的生发中心形成，减少记忆B细胞

2020年的8月都快要结束了，但新冠肺炎疫情仍然没有停止，尤其是最近法国、西班牙等国家的第二波疫情，简直让奇点糕无语：你们第一波防疫的经验呢？

可能黑格尔说的没错，人类唯一从历史中学到的教训，就是人类无法从历史中学到任何教训。都8月份了，疫苗研发都进入临床III期了，还有不少国家要么主动要么被动地，希望通过自然感染来实现“群体免疫”呢。

然而自然感染→群体免疫这一招可能不管用啊。之前奇点糕们就介绍过，疫情惨烈的西班牙，抗体检测的阳性率也才只有5%，远远达不到群体免疫的阈值；而且不少重症患者体内的中和抗体，也难以长期维持免疫后续感染所需要的水平。

相关研究很多了，都不止上面两个（图片来源：Pixabay）

那么问题来了，为什么新冠病毒的自然感染，不能使患者长期保有免疫力呢？

在近期的《细胞》上，哈佛大学的研究团队发布了一项最新发现：新冠肺炎感染后继发的“细胞因子风暴”，可能会影响人体记忆B细胞的产生，从而使患者难以维持对新冠病毒的长期免疫！

这项研究发现，重症新冠肺炎患者的淋巴结和脾脏内，明显缺少记忆B细胞产生所必需的结构——生发中心（Germinal center），也缺少能够表达转录因子BCL-6，帮助生发中心形成的一类滤泡辅助性T细胞。

在出现细胞因子风暴的重症患者身上，这种生发中心的缺少最为明显，于是患者在应对二次感染时的体液免疫功能就会受到明显影响。研究认为，感染后明显升高的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子，是这种现象出现的主要原因[1]。

其实早在SARS、MERS这两种同样由冠状病毒导致的呼吸道传染病时，就有研究指出除了少数患者外，多数被自然感染的患者，体内的特异性抗体水平都不能长期保持在较高值，但这种现象的原因却一直没有被解释清楚[2-3]。

虽然有研究提出，新冠病毒等冠状病毒感染人体，可能导致淋巴细胞减少、淋巴结萎缩甚至耗竭，但其它的病毒或病原体感染中也出现过类似情况。冠状病毒感染是有什么特殊之处，导致长期的体液免疫不能确立，还得进一步分析。

在本次研究中，哈佛大学团队首先将新冠肺炎死亡患者的胸腔淋巴结，与年龄相仿、但因其它原因死亡者的淋巴结进行了对比，发现重症新冠肺炎患者不管是在感染10天内病亡，还是15天后才不治身亡，淋巴结内都明显缺少生发中心形成。

接下来对脾脏这个主要免疫器官的分析，研究团队也得到了类似的结论——重症新冠肺炎患者脾脏内的B细胞、T细胞都明显减少，其中对生发中心形成有重要作用的BCL-6阳性B细胞，以及BCL-6阳性滤泡辅助性T细胞明显缺乏。

注意左下角的BCL-6，左右差异非常明显了

而在分析新冠肺炎患者的扁桃体时，研究团队发现了可能导致淋巴结和脾脏生发中心减少的原因——扁桃体滤泡周围存在大量的TNF-α，而去年有研究显示，细菌感染后的细胞因子风暴中，大量TNF-α就会抑制生发中心的形成[4]。

虽然进一步的分析显示，即使没有生发中心和滤泡辅助性T细胞的帮助，人体免疫系统仍然能产生一定的体液免疫应答，但由于B细胞的分化成熟受到影响，无论是免疫强度还是效率都明显削弱，也很难维持长效的体液免疫作用。

研究通讯作者Shiv Pillai表示，“没有生发中心，就没有对抗原的长期免疫记忆”，这也是其它冠状病毒可能反复感染人体的原因。但研究团队也表示，由于新冠疫苗一般不会引发细胞因子风暴，疫苗的保护效果应该不会受到本次发现的影响。

参考资料：

1.Kaneko N, Kuo H-H, Boucau J, et al. Loss of Bcl-6-expressing T follicular helper cells and germinal centers in COVID-19 [J]. Cell, 2020.

2.Mo H, Zeng G, Ren X, et al. Longitudinal profile of antibodies against SARS‐coronavirus in SARS patients and their clinical significance[J]. Respirology, 2006, 11（1）：49-53.

3.Zumla A, Hui D S, Perlman S. Middle East respiratory syndrome[J]. The Lancet, 2015, 386（9997）：995-1007.

4.Popescu M, Cabrera-Martinez B, Winslow G M. TNF-α contributes to lymphoid tissue disorganization and germinal center B cell suppression during intracellular bacterial infection[J]. The Journal of Immunology, 2019, 203（9）：2415-2424.