NK细胞上世纪70年代被发现，具有抗感染和抗肿瘤活性。

不同于T细胞，NK细胞不进行基因重排产生多态性的抗原受体，无需致敏，即可识别恶性细胞及异常细胞，释放穿孔素和颗粒酶等，发挥其毒性作用。

NK细胞表面受体

NK细胞表达一系列受体，以实现其功能的精准调控。

四类受体

细胞因子受体；活化受体；抑制受体；活化或者抑制双功受体

肿瘤细胞免疫逃逸

1. 上调MHC-1分子表达，结合NK细胞抑制性受体KIR

2. 表达免疫检测点PD-1等

3. 分泌免疫抑制细胞因子 TGF-β等

4. 肿瘤微环境缺氧，引起乳酸，腺苷和NO升高，降低TNF-α释放，抑制NK细胞增殖，抑制NK细胞功能。

NK肿瘤免疫策略

增强NK细胞激活扩增

1. 抗体药物，通过ADCC增强NK细胞抗肿瘤活性。（transtuzumab（anti-HER2）, cetuximab（anti-EGFR）and rituximab（anti-CD20））

2. 双特异性抗体，三特异性抗体等，通过杀伤细胞衔接器（killer-cell engagers，BiKES 和 TriKES）方式，结合靶细胞特异性抗原，同时结合NK细胞CD16。

3. 细胞因子（IL-12，IL-15，IL-18）诱导记忆样NK细胞（cytokine induced memory-like NK cells，CIML-NK）

4. IL-15超级激动剂ALT-803（Altor BioScience公司产品，突变的IL-15和IL-15Rα，Fc融合蛋白）

5. IL-2突变，高亲和NK细胞表面的IL-2Rβγ，和Treg表面的IL-2Rα低亲和。

   
   

NK细胞表达抑制性受体，同时在肿瘤微环境中表达免疫检查点分子，抑制细胞活性。

免疫检查点抗体，不做赘述。

CAR-NK细胞治疗

本次重点放在CAR-NK：

自体CAR-T细胞来源于病人，细胞收集数量，质量，转染效率，细胞亚型分布，活化状态等都有很大异质性。NK细胞因为其生命周期短，且在体内扩增受限，因而提高了其安全性，即使是异体细胞过继治疗，也是相对安全的，使得NK细胞可以做成off-the-shelf的产品，增加了治疗可及性。
异体细胞治疗的可行性，解决了病人本身细胞数量和质量可能不足的问题。基于NK细胞系NK-92的临床研究也在进行中。

参考文献

1. Khalil Choucair et al, Natural killer cells：a Review of biology, therapeutic potential and challenges in treatment of solid tumors,Future Oncol. 2019
2. Paola Vacca et al, Exploiting Human NK Cells in Tumor Therapy,Front. Immunol., 17 January 2020
3. Katayoun Rezvani, Adoptive cell therapy using engineered natural killer cells, Bone Marrow Transplantation（2019）54:785–788
4. Simona Sivori，et al，NK Cell-Based Immunotherapy for Hematological Malignancies，J. Clin. Med. 2019, 8, 1702