细胞通常被称为生命的基本结构，也正是这一称呼让很多人误以为细胞是一种非常简单的结构。 事实上，细胞的机构非常复杂，其中数以万计的基因以及胞质中无数小分子和细胞器如何协调以执行基本的生命功能维持生命，到现在人类也没有弄清楚其中的机制。
以前，生物学的研究始终致力于自上而下，即细胞组成和基因如何作用，其功能如何。而现在，生物学技术的进步可以使研究人员采用自下而上的策略，重建细胞生物过程，即所谓的人工细胞合成。
人工细胞的合成对于科学家理解生命与基因的奥秘具有重要意义。20 多年以来，人们一直在尝试在实验室中，通过将一些生物分子拼凑起来从而创造出可以自主控制、代谢、维持生命的人造细胞。
而现在，这一努力终于取得了重要突破。近日，来自美国 J. Craig Venter 研究所（JCVI），美国国家标准与技术研究院（NIST）以及麻省理工学院（MIT）的研究人员合作，成功创造出了一个非常简单的人工合成细胞，该细胞可以正常生长和分裂。
该研究于 2021 年 3 月 29 日在线发表在顶级期刊《细胞》杂志。
对此，本文共同作者，NIST 细胞工程小组负责人，Elizabeth Strychalski 教授表示，“人工细胞合成的目的是为了更好地了解生命的运行模式，我们希望能通过人工细胞合成来了解每个基因的功能。不过，目前我们的了解仍旧是冰山一角，生命依旧是一个黑匣子”。
图 | JCVI-syn3A 合成细胞在光学显微镜下生长和分裂的过程（来源： E. Strychalski/NIST and J. Pelletier/MIT）
人工合成细胞，从梦想到现实
在化学领域，一旦化学家确定了某一新化合物的化学结构，下一步的关键就是尝试人工合成该化学物质，并证明合成物质和天然物质具有相同功能。然而，此前，这一模式在生物学上从未实现。虽然，人类以及确定了 DNA 的结构和排列顺序，但从来没有人独立合成并验证过这其功能。
2003 年，人类基因组计划提前结束，基因组科学进一步发展，人类对于生物世界的探索更进一步。通过 A、T、G、C 四个字母的顺序，人们可以轻松阅读各种生命的遗传密码。那么，在此基础上，人类能否更进一步，人工合成相关基因并激活其功能呢？
2010 年，来自 JCVI 的研究人员，在 Craig Venter、Hamilton Smith 以及 Clyde Hutchison 博士的带领下，终于迈出了关键的一步。他们利用支原体，通过人工破坏支原体的 DNA，并用人工合成的 DNA 替代，成功创造了人类历史上首个人工合成基因组细胞。这个细胞随后被命名为 JCVI-syn1.0。
第一个人工合成基因组细胞的创建并不容易，这一工作耗费了 JCVI 研究所 20 多名科研人员近 15 年的时间。期间，他们开发了大量的新技术和新工具来构建遗传密码，并学习如何移植基因组，将一个物种变为另一物种。据悉，首个人工合成细胞的基因组由 108 万个碱基组成，是当时实验室合成最大的化学结构。
随后，科学家们便一直努力将该人工合成的细胞优化，尽可能降低其碱基数目，并尝试全人工合成细胞。直到 2016 年，JCVI 的研究人员在 Craig Venter 博士等人的带领下，首次创造出了最简单的人造合成细胞，其基因组是迄今为止最小的，仅包含 473 个基因，这一细胞被命名为 JNCI-syn3.0。相比之下，人类细胞的基因数量超过 2 万个。
不过，即便只有 473 个基因，该人工合成细胞依然能够维持生命的基本活动，并具有自我复制能力。对于这一研究结果，Craig Venter 博士曾表示，“生命是如此复杂且神奇。事实上，哪怕是仅包含 473 个基因的如此简单的细胞，我们依旧无法完全确定其每个基因的功能。显然，生命是一曲交响乐，而不仅仅多个基因功能的组合”。
十年磨一剑，首个可正常生长分裂人造细胞问世
现在，人造细胞的合成已不再困难，只需 8 种成分：2 种蛋白、3 种缓冲剂、2 种脂肪和一些能量物质，就可以创建一个基本的类细胞结构。5 年前，研究人员虽然成功合成了人类历史上最简单的活细胞，但是，该细胞在生长和分裂时表现异常，产生的都是形状和大小完全不同的细胞。
随后，在 John Glass 博士的领导下，JCVI 的合成生物学小组花费了近 5 年时间，终于找到了 7 个基因，可以帮助调节细胞的增殖和生长。随后，研究人员通过系统的添加和删除基因，构建了数十种变异株，并观察不同基因变化对于细胞生长和分裂的影响如何。
而在这一研究中，NIST 的作用就是通过显微镜观察细胞生长和分裂。虽然，用显微镜观察死细胞是一件非常容易的事情。但是，通过显微镜观察活细胞则是一项艰巨的挑战。因为，在实验中，活细胞非常小巧且很难被固定，轻微的撕扯都会对其造成致命损伤。
为了解决这个问题，NIST 细胞工程组负责人 Strychalski 博士和 MIT 的 James Pelletier，Andreas Mershin 和 Neil Gershenfeld 博士设计了一种微流控恒温装置。这一装置可以协调微小细胞的运动，使其在光学显微镜下任意移动，并保持正常的生命活动。通过这一技术，人们对 5 年前创建的 JCVI-syn3.0 细胞进行了观察，结果发现，其增殖后的细胞形状和大小均不同，不过基因组仍旧是相同的。
图 | 合成 JCVIsyn3.0 在光学显微镜下生长和分裂
通过这一技术，研究人员最终发现，在向 JCVI-syn3.0 细胞中加入了 19 个基因后（包含 7 个调控生长增殖的基因），合成的新细胞 JCVI-syn3A，可以实现正常的分裂增殖。
图 | 合成细胞 JCVI-syn3A 的图示（来源：Emily Pelletier）
对此，Pelletier 博士表示，“我们的目标是了解每个基因的功能，以便开发出一个完整的人造细胞。然而，这个目标本次试验尚未完成，在我们添加到其中的控制正常分裂的 7 个基因，仅有 2 个基因的功能是明确的，剩余 5 个基因的作用依旧不清楚”。
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