科学家已经确定了三种与患子宫颈癌风险增加有关的基因。这项研究由伦敦帝国理工学院（ Imperial College London ）的科学家牵头，发表在《柳叶刀 - 肿瘤学》（ Lancet Oncology ）杂志上，研究了超过 15 万名欧洲女性的数据。
这项研究是第一批查明基因变异与宫颈癌前期和癌症风险增加相关的研究之一。
研究小组说，这些结果为发现高危妇女和更密切地监测她们的健康状况开辟了途径——特别是如果基因信息与宫颈癌筛查计划结合起来。
这项研究是由国家健康研究所、帝国生物医学研究中心和维康基金会资助的。
宫颈癌影响着全球约 57 万名女性，英国每年约有 3200 例新病例。该病的主要病因是感染人类乳头瘤病毒（ HPV ），这种病毒会导致黏膜表面的细胞发生癌变，例如子宫颈。
伦敦帝国理工学院外科和癌症学系的首席研究员萨拉 · 鲍登博士（Sarah Bowden）解释说 :" 人乳头瘤病毒会导致宫颈癌，但我们直到现在还不明白为什么很多人会感染人乳头瘤病毒，而很少人会发展成宫颈癌。"
" 超过 70% 的人在一生中都会感染 HPV，但大多数女性会清除感染，只有一小部分会发展成不正常的癌前宫颈癌细胞；患上子宫颈癌的人就更少了。"
" 之前的研究表明，大约 30% 的宫颈癌风险是由遗传引起的。这项研究是第一次确定可能与子宫颈癌风险升高有关的基因变异。"
该研究查看了来自英国生物样本库队列的超过 15 万名欧洲女性的基因测序数据，然后将这些数据与医院记录和癌症登记联系起来。
数据显示，PAX8、CLPTM1L 和 HLA 区域这三种基因的常见变异与患宫颈癌的风险增加有关。该研究小组将在下一阶段的研究中量化可归因于携带基因变异的风险增加。
HLA 区域编码免疫系统反应，表明这些基因的变异可能损害身体对抗 HPV 或清除癌细胞的能力。PAX8 和 CLPTM1L 是帮助控制机体对细胞早期癌变的反应的基因。
研究小组警告说，这些发现还需要在更大的研究中得到证实，而且每种基因变体对宫颈健康的生物学影响还需要详细研究。然而，这一发现可能为未来更个性化的筛查方法或靶向治疗开辟道路。
鲍登博士解释说 :" 一旦基因检测变得更加广泛，在进行子宫颈检查的同时查看患者的基因信息，可以帮助确定哪些人需要密切监测或治疗。"
" 不断增加的基因信息也有助于未来新药开发。目前，如果一名女性被发现患有癌前期宫颈异常，可以选择 " 观察和等待 "，也就是定期检查，或者通过手术切除部分宫颈。这可能会增加日后怀孕中流产或早产的风险。但如果我们对基因和 HPV 之间的相互作用有更多的了解，我们或许就能开发出新的药物在早期治疗这些异常。与此同时，许多国家正在进行 HPV 疫苗接种，似乎可以有效减少疾病的比例。增加全球获得 HPV 疫苗的机会应成为预防 HPV 相关癌症的主要公共卫生优先事项。"
（译 / 前瞻经济学人）
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宫颈癌是全球女性第四大常患癌症，2018年预计有57万新发病例。人乳头瘤病毒（HPV）持续感染并诱导黏膜表面细胞发生癌变，是宫颈癌的主要原因。 超过80%的女性一生中至少有过一次HPV感染，但90%以上的HPV感染可在2年内自然 清除，只有少数人会发展为宫颈癌前病变和宫颈癌。但直到现在，我们还没有充分理解为何这一小部分人“偏偏中招了”。
最新一期《柳叶刀-肿瘤学》发表一项重要研究，由伦敦帝国理工学院（Imperial College London）学者领衔的团队，通过对近30万女性的数据分析，揭示了与宫颈癌风险增加有关的三个基因和两大行为风险因素。
截图来源： The Lancet Oncology
研究团队表示，此前的研究表明，宫颈癌风险约有30%是遗传性的，但这是“迄今为止最大规模的遗传关联研究结果。” 这些发现有助于识别宫颈癌高风险女性，并将遗传信息与宫颈癌筛查计划相结合，更密切地监测她们的健康。
在《柳叶刀-肿瘤学》同期发表的评论文章中，来自意大利IRCCS癌症中心（Centro di Riferimento Oncologico IRCCS）的Silvia Franceschi博士称，宫颈癌和HPV的遗传学特点将是“精准医疗的新机遇”。
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这项研究分析了英国生物样本库（UK Biobank）中超过15万名40–69 岁欧洲女性的全基因组关联研究（GWAS）数据，其中4769人患有宫颈上皮内瘤变（CIN）3级或浸润性宫颈癌，145545人为对照样本。对于所发现的6个潜在关联，研究团队又通过覆盖12.8万人的芬兰样本库FinnGen进行了验证。
结果显示，PAX8（rs10175462位点）、CLPTM1L（rs27069位点）和HLA（rs9272050位点）这三个基因上的常见突变与宫颈癌风险增加有关。
HLA基因与免疫系统反应有关，相关基因变异可能会损害人体抵抗HPV感染或清除癌细胞的能力。PAX8和CLPTM1L则是有助于控制人体对细胞早期癌变反应的基因，与细胞凋亡机制有关。
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此外，研究团队还利用两个样本数据库进行了孟德尔随机化分析，以探讨62个行为危险因素在宫颈癌风险中的作用。结果显示，吸烟与宫颈癌风险增加1.46倍有关，性伴侣较多与宫颈癌风险近乎翻倍有关，第一次怀孕时年龄较大则与宫颈癌风险降低20%有关。
同期评论文章指出，性伴侣较多意味着HPV感染风险更高，而首次怀孕早的人则可能更早发生性暴露，如果一旦感染HPV又未清除，则感染持续时间更长。
这些研究结果为宫颈癌的遗传易感性和高危行为因素提供了新证据。研究团队表示，尽管这些发现还需要通过其他研究进一步证实，每种基因变异对宫颈健康的生物学影响也需要更深入研究，但这有助于推动未来的个体化筛查和个体化治疗方法。
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研究团队在论文中介绍，与该领域已有研究相比，这项研究新增发现了PAX8和CLPTM1L区域的突变。此前，有瑞典人群研究发现HLA基因突变与宫颈癌易感性显著相关，但尚未在欧洲人群中验证过HLA以外的单核苷酸多态性（SNP）；中国人群研究还新发现了EXOC1和GSDMB基因的遗传易感变异位点，日本研究则报告了与ARRDC3基因突变的关联。其他宫颈癌风险基因研究探索了与免疫功能、细胞周期控制、DNA修复和其他致癌过程相关的多个基因区域，也发现了一些遗传关联，但这些发现仍未经过大型队列研究验证。
在未来的研究中，研究团队将进一步量化携带这些基因变异所引起宫颈癌风险增加的具体程度。
研究第一作者，伦敦帝国理工学院肿瘤外科系Sarah Bowden博士进一步指出，“遗传信息也可能推动新药的使用。目前，如果一名女性被诊断出宫颈癌前病变，可以选择‘观察并等待’，这意味着要定期检查，或者可以通过手术切除部分宫颈。但如果我们对遗传学和HPV的相互作用了解更多，我们也许能够开发出新的药物来治疗这些病变。同时，全球范围内HPV疫苗的普及仍应是预防HPV相关癌症的公共卫生重点。”
同期评论文章也认为，随着宫颈癌筛查的普及，获取HPV感染状况和宫颈样本的机会正在改善，未来也将促进更多大规模的基因组研究。“对HPV和HPV相关癌症的基因组和表观遗传学特征的相互作用的更深刻了解，很可能带来新的预后标志物和治疗目标。”
参考资料
[1] Sarah J Bowden, et al.,（2021）. Genetic variation in cervical preinvasive and invasive disease：a genome-wide association study. The Lancet Oncology, DOI：https://doi.org/10.1016/S1470-2045（21）00028-0
[2] Silvia Franceschi, et al.,（2021）. Genomic characterisation of cervical cancer and human papillomavirus：new opportunities for precision medicine. The Lancet Oncology, DOI：https://doi.org/10.1016/S1470-2045（21）00058-9
[3] Genes associated with increased risk of cervical cancer identified. Retrieved March 30, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-03/icl-gaw032821.php
[4] 人乳头状瘤病毒和宫颈癌. Retrieved March 30, 2021, from https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/human-papillomavirus-（hpv）-and-cervical-cancer
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