近期，来自美国加利福尼亚大学旧金山分校以及德克萨斯州A&M健康科学中心医学院等机构的研究人员，基于PubMed检索对2015年进入临床Ⅰ期的抗癌药物最终获得FDA批准的成功率进行了分析，并试图确定与药物最终获得FDA批准的相关因素。

I期试验是药物开发从临床前拓展到临床开发的重要转折，成功的I期试验是走向药物批准的重要一步。I期试验旨在关注安全性、耐受性、剂量探索和初步疗效信号等。然而，I期试验的总缓解率相对较低，在所有肿瘤类型中介于5%-15%之间。

研究人员使用“oncology drug”在PubMed中搜索了2015年发表的所有I期试验，排除不是为了药物上市的临床研究（如：评估药物的副作用或生物等效性、评估药物的食物代谢或评估现有药物的剂量/频率变化的试验等）以及作为FDA批准后续行动的一部分I期研究或心脏安全性的长期结果研究等。同时，检索了美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国血液学会（ASH）、欧洲血液学会（EHA）和欧洲医学肿瘤学会（ESMO）会议摘要，以获取I期药物试验报告。在确定所有试验后，通过比较NCT编号消除了数据重复的研究。

此外，研究人员根据药物名称、适应症、反应率、参与者人数和阶段等对每个纳入的试验进行了分层。对纳入先前接受过系统治疗的患者超过80%的研究，设置为复发/后线；对于少于20%的患者既往接受过治疗，将研究设置为一线/初治。同时，对药物研究的赞助商进行了标注。如果研究报告是由制药公司的员工撰写的，则认为研究是由该制药公司赞助的，如果试验未报告研究赞助商，将通过搜索试验注册网站（例如，clinicaltrials.gov）确定药物赞助商/合作者。最终，将药物赞助商分类为2015年TOP20的制药公司、其他制药公司、非制药公司/政府或未知。

总之，通过研究人员一系列的分层、定义以及进一步的检索和筛选，共有803项I期研究符合数据分析的纳入标准。此后，又删除了仅包括日本受试者的48项研究，因为这些试验药物通常已在美国批准用于特定适应症（n=16/48；33.3%）。最后，研究人员形成了包含755项 I期试验的数据集。

来源：参考文献1（下同）

755项I期试验中，最常见的肿瘤类型包括实体瘤（24.2%；n=183）、白血病（12.8%；n=97）和肺癌（8.5%；n=64）。47%（n=351）的I期试验研究了单药疗效，53%（n=404）属于联合用药研究，28.7%（n=217）是新颖（全部为新药）/成熟（含已批准药物）的药物组合。

结果显示，在2015年报告I期试验中的药物中，51个最终获得批准。不过，其中纳武利尤单抗和帕博利珠单抗治疗小细胞肺癌的适应症、奥拉单抗用于软组织肉瘤和melflufen用于多发性骨髓瘤的4项批准后被撤回（7.8%）。

因此，目前共有47种药物/适应症获得并保持批准（6.4%）。就药物作用机制而言，单克隆抗体获得批准的概率最高（15.3%；n=19/124），抑制剂次之（5.1%，n=19/371），化疗药物最低（4.2%）。

单药疗法获批的概率为9.4%（n=33/351），与一种或多种已批准药物联合研究的新药获批概率为5.6%（n=12/217; 217），两种新药的联合研究获得批准的概率同样也为5.6%（n=1/18），而已经批准的药物联合研究获批概率较低（<1% ，n=1/169）。

调整后的模型中，响应率高于40%、开展了III期以及在III期试验中证明了OS获益，都与在I期试验后被批准用于特定适应症的几率更高相关，联合疗法和非TOP20制药公司赞助与获得FDA批准的几率较低相关。参加I期试验的患者人数与后来被批准用于给定适应症的概率无关。

尽管，药物获得批准与药物的作用机制、单药反应率以及是否联合研究等因素相关。但是，多变量分析显示，单药反应率>40%、作为单一疗法以及由排名TOP20 的制药公司赞助与更高的后续批准概率相关。由排名TOP20 的制药公司赞助的药物获得批准的可能性是其他公司开发的2.5倍以上，而抗体药物也相对于抑制剂获得批准的可能性更高。这与十多年前形成鲜明对比，尽管抑制剂药物数量最多（n=349）。

当然，研究者也指出，他们的研究可能存在局限性。首先，临床研究的数量可能被低估了，因为研究者只查看了四个常见肿瘤学/血液学会议的摘要，并且可能存在没有在PubMed发表的研究。其次，用于分析的分母试验数量可能被夸大了，因为一些试验在多个出版物上发表，一些药物在多个试验中进行了研究。不过，研究者试图通过查看相同药物的摘要或出版物来尽量减少这种情况。第三，研究者无法评估没有发表记录的药物。第四，研究者只是评估了一个年份中进入临床I期开发的药物，不能代表所有临床研究药物的最终成功率。

参考文献：

1. Eventual success rate and predictors of success for oncology drugs tested in phase I trials，doi.org/10.1002/ijc.34181；

onlinelibrary.wiley.com/action/downloadSupplement?doi=10.1002%2Fijc.34181&file=ijc34181-sup-0001-Supinfo.pdf