说起我们的性状（表型），我们都知道，这是基因与环境因素共同作用的结果。但事实上，早在100年前就有证据显示：除了基因与环境因素，还有一种无法解释的表型决定因素。这一现象被称作“无法解释的表型变化”（unexplained phenotypic variation，UPV）。

根据近期的研究，只有30%~50%的人类表型可以归因于基因与环境的影响，这意味着至少一半的表型都属于UPV。近期，在一项发表于《自然·代谢》研究中，由范安德尔研究所Andrew Pospisilik教授领导的团队就以肥胖为例，揭示了UPV对人体表型的影响。研究提出，根据生理与分子差异，肥胖可以分为两种不同的亚型：两者终生的健康、疾病状态以及对治疗的应答均有差异。

Pospisilik教授表示：“通过数据驱动的手段，我们首次发现肥胖有两种代谢亚型，两者各自的生理与分子特征会对健康产生影响。将这些发现转化为临床应用，将帮助医生为患者提供更精准的治疗。”

目前，肥胖已经成为一个全球性问题。全球有近20亿人超重、6亿人肥胖。我们往往是直接根据身体质量指数（BMI）来定义肥胖，也就是体重除以身高的平方（ kg/m2 ）。不过，这种简单的计算方法显然存在缺陷，因为其没有考虑到不同个体的生物学差异，因此可能对健康状况给出错误的解释。遗憾的是，我们依然缺少根据具体病因对肥胖人群进行分类的框架。

在最新研究中，基于对数据的深度分析，研究团队区分出两种肥胖亚型：其中一种的特征是仅有脂肪质量更高，也就是脂肪过剩（adiposity）；而另一种亚型在脂肪质量更高的同时，肌肉质量也更高，可以理解为生长过度（overgrowth）。

有些令人意外的是，第二种亚型与更高的炎症水平相关，这会增加某些癌症等疾病的患病风险。

▲领导该研究的Pospisilik教授（图片来源：范安德尔研究所）

从人体数据中鉴别出两种亚型后，研究团队在小鼠模型中进一步验证了这一结论。科学家对遗传学上一致、在相同的环境中成长、进食等量食物的小鼠进行了比较。研究发现，炎症亚型似乎由偶然性诱导的表观遗传变化引起。

研究还发现，这样的变化似乎是不存在中间值的：这些小鼠或者是长成更大的体型，或者是维持原本的体型，不存在中间的变化梯度。从超过150对人类双胞胎中，研究团队也观察到相似的变化特征。

Pospisilik教授表示：“我们在实验室中的发现几乎复刻了人类双胞胎的数据。我们再次发现了两种不同的肥胖亚型，其中一种在表观遗传上似乎是‘可诱导的’，特征包括更高的肌肉与脂肪质量、高炎症信号、高胰岛素水平，以及更强的表观遗传信号。”

这项研究表明，UPV的根源很可能在于表观遗传。表观遗传机制使得具有相同遗传特征的个体（双胞胎）可能长出不同生理特征，例如眼睛颜色和发色。

“这种无法解释的变化很难研究，但对这一现象的深入认识可以带来巨大的回报。表观遗传学就像是一个开关，或者是有利于健康，或者是在出错时时引发疾病。目前的精准医疗尚未考虑UPV，但它可能是一个重要因素。今天的发现强调了识别个体间细微差异的力量，可以指导更精准的疾病治疗。”Pospisilik教授说。

这项研究让我们对肥胖产生了更细致的认识，并为肥胖症以及相关代谢疾病的诊断与治疗找到了更准确的路径。同时，这项研究也为理解表观遗传在健康中的作用提供了新的认识。研究团队希望，这些发现可以用于开发未来的精准医学，更好地理解患者的健康状况。

参考资料：

[1] Yang, CH., Fagnocchi, L., Apostle, S. et al. Independent phenotypic plasticity axes define distinct obesity sub-types. Nat Metab（2022）. https://doi.org/10.1038/s42255-022-00629-2

[2] Scientists redefine obesity with discovery of two major subtypes. Retrieved Sept 8th, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/964417