信使RNA（mRNA）是一类新兴的治疗剂，用于预防和治疗多种疾病。来自 Moderna 和辉瑞/BioNTech 的两种高效 mRNA 疫苗的成功凸显了 mRNA 技术在彻底改变生命科学和医学研究方面的巨大潜力。mRNA工程化和递送方面的最新进展在很大程度上解决了mRNA 稳定性和免疫原性以及体内递送和跨越多种生物屏障的能力等诸多挑战。
近日，哈佛大学医学院陶伟教授、麻省理工学院Robert Langer院士以及瑞典卡罗林斯卡医学院曹义海院士团队在医学领域顶级期刊Nature Medicine上发表了题为“The landscape of mRNA nanomedicine”的权威综述论文，在正在进行的临床转化和提高临床疗效的未来方向的背景下，介绍了不断发展的 mRNA 纳米医学领域的最新进展和创新。文章上线两周内就获得了学术界的大量关注，也受到了Nature Medicine编辑部和Eric Topol博士的重点推介。
本论文重点概述了 mRNA 纳米药物领域。讨论了基于 mRNA 的疗法的技术挑战，并将这些与生物学机制和临床结果联系起来。此外，重点介绍了 mRNA 工程和递送方法的最新创新和进展，这些创新和进展加快了 mRNA 疗法对各种疾病（包括传染病、癌症和遗传性疾病）的临床转化。
将 mRNA 用于治疗目的的临床应用需要在感兴趣的细胞中进行足够的 mRNA 翻译，而不会引起不需要的免疫反应。然而，实现这一目标需要克服涉及细胞外和细胞内环境中 mRNA 合成和传递的几个障碍。治疗性 mRNA 在无细胞系统中通过体外转录 （IVT） 合成，使用从质粒或 PCR 生成的线性 DNA 模板，以及 RNA 聚合酶 T7、T3 或 SP629（图 1）。然后通过常规的实验室规模的核酸纯化方法（例如，在乙醇中沉淀）纯化 mRNA。然而，这些方法通常无法去除杂质，例如双链 RNA（dsRNA） 和 RNA 片段，这会降低治疗效果并在临床使用中引起不希望的生物反应。在局部或全身给药后，mRNA 可以被细胞外空间中丰富的核酸酶快速降解，被巨噬细胞吞噬作用去除，或被肾滤过清除。同时，mRNA 是一种大的、带负电荷的单链多核苷酸，难以通过带负电荷的细胞膜。事实上，只有 0.01% 的血管外渗 mRNA 可以进入靶细胞 ，其中大部分 mRNA 被困在内体中并随后降解。最终，一部分内化的 mRNA 从内体逃逸并到达核糖体以进行治疗性蛋白质翻译。
图 1. mRNA在临床应用上的挑战
COVID-19 mRNA 疫苗的成功开发推动了 mRNA 工程和递送的创新。这些新技术已经产生了具有更高稳定性和更强大表达的下一代 mRNA，这使得 mRNA 能够应用于蛋白质治疗和基因编辑领域——这通常需要比 mRNA 疫苗更高的 mRNA 表达。此外，mRNA递送的创新可以极大地提高mRNA在不同应用中的体内递送效率。这些创新应进一步促进不同mRNA疗法的临床转化（图2）。
图 2. mRNA工程化和递送方式的创新
值得一提的是，由于在药物递送技术和mRNA纳米药物领域内的突出贡献，陶伟教授在今年6月份时便接受了Nature Medicine编辑部对于其的专访，并介绍了其团队研发的药物递送技术（尤其是mRNA药物递送技术），一同接受专访的领域内全球顶级专家和行业领袖还包括Moderna公司共同创始人/麻省理工学院Robert Langer院士、辉瑞制药（Pfizer）研发副总裁Nicholas Warne博士、BioNTech药物递送技术副总裁Steffen Panzner博士、哈佛大学Samir Mitragotri院士等，相应采访内容以“Why drug delivery is the key to new medicines”为题，进行了亮点报道 （Nature Medicine 2022, 28（6）, 1100–1102）。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-022-02061-1
最后通讯作者简介：
陶伟博士是哈佛大学附属布莱根妇女医院Farokhzad Family杰出讲席教授（Endowed Chair）、哈佛大学医学院助理教授，也是所在单位历史上第一个以助理教授身份获得冠名杰出讲席教授头衔的华人学者。陶教授致力于药物载体和生物材料的研发及其广泛的生物医学应用（尤其是mRNA/siRNA等核酸药物的递送），目前以最后通讯或独立通讯作者身份在Nature综述（Nature Reviews Materials, Nature Reviews Cardiology等）、Nature子刊（Nature Medicine, Nature Nanotechnology, Nature Protocols等）、美国科学院院刊（PNAS）、细胞出版社期刊（Matter, Med, Trends in Chemistry等）、Nature Communications/Advanced Materials/Angewandte Chemie/Chemical Society Reviews等国际顶级期刊发表论文70余篇。陶教授所带领团队所研发的多种mRNA药物递送核心技术已获系统性的专利、具有良好的产业化背景。
陶教授是科睿唯安“全球高被引学者”（2021年起连续入选榜单）、全球前2％顶尖科学家（2019年起连续入选斯坦福大学发布的年度影响力榜单），《麻省理工科技评论》曾将他选为中国科技创新35人之一（TR35），微软学术曾将他选为纳米技术的全球前5位趋势作者以及纳米医学的顶级作者。此外，化学领域顶级期刊《Chemical Society Reviews》曾将他选为全球范围内的Emerging Investigator，材料领域顶级期刊《Advanced Materials》和《Materials Today》也都曾共同将他评为全球范围内的Rising Star。陶教授还曾作为Principal Investigator获得了美国METAvivor青年研究员奖、美国心脏协会合作科学奖、哈佛大学医学院/布莱根妇女医院启动基金、纳米医学研究中心基金、系基础科学基金、Khoury科技创新奖、Gillian Reny Stepping Strong研究中心突破创新者奖、纳米技术基金等项目资助。
此外，陶教授还受邀担任了爱思唯尔和中国科学出版社旗下期刊《Biomedical Technology》的创刊主编、约翰威立出版社旗下期刊《Exploration》副主编、施普林格·自然集团和BMC旗下期刊《Journal of Nanobiotechnology》期刊副主编，细胞出版社旗下期刊《Matter》的顾问编委（Advisory Board Member），以及《eLife 》期刊客座编辑（Guest Editor）等。
（Website: https://scholar.harvard.edu/wtao/bio）
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