二价mRNA疫苗够好吗？
近期因为国内疫情暴发，大家的注意力都聚焦于新冠症状以及抗病毒药物上，对疫苗的关注度低了不少（后台问该接种哪个疫苗的人就少了很多，其实不少人的问题在一个月前的疫苗接种问答里也写过）。这种关注度下降不难理解：刚开放那会很多人想着趁没感染赶紧接种，如今不少人无论愿不愿意，都可能被过奥密克戎活病毒接种了，谁还在乎疫苗呢？
1. 疫苗仍然至关重要
实际上疫苗仍然会是未来很长一段时间内防范新冠的关键支柱。万众瞩目的Paxlovid是当下最好的新冠抗病毒药物，能降低未接种疫苗高危人群重症住院风险约90%。但如果我们看新冠疫苗，即便是有效性较低的灭活疫苗，三针也能降低奥密克戎重症风险95%以上[香港数据，1]：
疫苗适用人群也更为广，除极少数对疫苗成分过敏的人外，每个人都可以从接种中获益。甚至对某疫苗过敏的，由于新冠疫苗种类很多，换一种疫苗接种就完了。
相较之下，Paxlovid肝脏肾脏功能有问题没法用，药物冲突也会让一些人用不了。用不了Paxlovid虽可以转投莫努匹韦（molnupiravir），但后者有效性低不少，还有自己的潜在安全性问题。
一些人身上疫苗有效性会低一些，比如老年人、免疫抑制人群，可这往往可以通过多打一针（增强针）来补救。而抗病毒药的有效性可没用证据说多吃一次能提高的，不适用的人更不能多吃。
更为关键的是，疫苗防护重症的有效性具有持久性——或许不如我们希望的那么长久，但少说也是几个月。而抗病毒药作为小分子药物，停药后药物很快就被身体代谢干净，抗病毒作用也就消失了。
经济角度，全世界最贵的mRNA新冠疫苗，一针的采购价也无非四五十美元，即便以后商业化涨价，大概也就涨到120-130美元一针。可如今Paxlovid在欧美发达国家的采购价都在500美元以上。
可见疫苗是降低新冠疾病严重程度经济成本最低、适用范围最广、安全性最好的工具。国内很多人最近刚感染，短期内二次感染的风险较低，二次感染导致重症的风险也低，可是随着时间推移，这些自然感染带来的保护会下降。我们也不确定在较低的免疫基础下（中国以接种免疫原性较低的灭活疫苗为主），这种突破性感染的防护持久性是多久。因此，我们仍然需要考虑下一针疫苗，需要关注新冠疫苗的未来。
2. 二价mRNA疫苗够好吗？
最近美国有几位学者发表文章讨论当下二价mRNA疫苗的作用，很多思考值得借鉴。
像Paul Offit（U Penn）和Eric Topol（Scripps）就有非常不同的看法。1月NEJM上刊登了Offit的见解文章Bivalent Covid-19 Vaccines — A Cautionary Tale[2]。Offit回溯了FDA审核二价疫苗时的情况，指出在他看来当时BA.1二价疫苗的临床试验免疫学数据比较一般——针对BA.1的中和抗体滴度仅为原始疫苗的1.5-1.75倍。当时BA.1又已绝迹，因此FDA做出了直接上BA.5二价的决定。
但在10月，一些免疫学研究发现BA.5二价的免疫增强作用不比原始疫苗好。而11月CDC的跟踪显示接种单价mRNA增强针（原始疫苗）后2-3个月，接种二价增强针仅增加了28-31%的防护有症状感染有效性，间隔时间延长到8个月，增加的有效性也只有43-56%。可到12月，BA.5在美国仅占了感染的25%，已被其它株系取代（如BQ.1，XBB）。
这在Offit看来显示如今二价疫苗带来的优势有限。虽然新冠病毒突变很快，但并未进化到突破原始株疫苗以及过往感染带来的防重症保护。这让更新出来的二价疫苗对比原始疫苗改善有限。同时，他认为由于增强针带来的防有症状感染有效性不高，对于一个潜伏期很短的呼吸道病毒，防范重症才是可能达成的目标，因此增强针应该针对老人、免疫抑制人群以及有多种基础疾病的人。对广大年轻人来说，用不断更改的增强针来消灭几个月就会更换主流病毒株的新冠感染，毫无意义。
Topol则撰文指出现下有很多证据指出二价疫苗更好（The bivalent vaccine booster outperforms，[3]）。证据包括诱导的BA.5、XBB中和抗体均高于原始疫苗。而真实世界研究也显示接种二价疫苗的老人住院风险更低——年轻人的收益或许低一些，但从原理上看，没有理由认为年轻人接种二价疫苗会差（毕竟年轻人一样会产生免疫反应）。
Topol觉得Offit对增强针一直唧唧歪歪，明明二价疫苗对重症有很好的保护，来质疑二价疫苗的作用就是这种唧唧歪歪的延续。
3. 殊途同归
Offit与Topol对二价疫苗的看法谁对谁错呢？在我看来，两个人都有道理，只是出发点不同。
Offit想说的是二价疫苗和原始疫苗比（仅指国外两个mRNA疫苗），优势并不突出。而Topol的侧重点是接种二价疫苗仍然有作用。二人看到的数据其实是一样的，而且也有很多本质上的相同观点。
例如，两人都认为增强针对重症风险更高的人群（老人等）意义更大。像Topol引的多篇二价疫苗防重症作用，都是在老人中的研究。Topol也承认了当下二价疫苗并不完美，没法有效防传播、防感染。而这也正是Offit认为年轻人不断打增强针意义不大的关键——这些人重症风险经过几次接种已经很低了，再去打增强针，不管是不是二价，实际获得的收益仅是短时间内的防感染作用。这么做一定程度上是医疗资源的浪费，也不是良好的公共政策。
两人看法差别最大的地方在中和抗体滴度的解读上，Offit觉得二价中和抗体滴度高了那一两倍，很难说明实质有效性差别；而Topol的出发点是多总比不多好，更准确说是二价多出来的中和抗体意味着免疫反应更为广谱。不过Topol也承认这些提升并非翻天覆地的质变，这其实与Offit相同。
综合在一起，可以发现两位专家都看到了增强针对维持高危人群防护重症极为重要，可同时，他们也都看到当下二代mRNA疫苗带来的中和抗体增加不足以改变疫苗在防感染上的薄弱。此外，新冠又仍然在不断演变，对当下疫苗——包括绝非革命性的二价疫苗，在未来能防重症多久带来了一定的不确定性。万一出现一个对重症防护也有免疫逃逸的突变株呢？
4. 二价疫苗该如何用？
因此，当下的mRNA二价疫苗是一个优秀有用，却又不够优秀出色的疫苗。这也引出了Offit对二价疫苗使用上的异议：这样一个有用但远不完美的疫苗，对谁来说是必要的？这是制订疫苗接种政策时必须考虑的。如果看美国的二价疫苗接种率[4]：
至今仅有不到5千万人接种过二价疫苗，即使是65岁以上老人也只有不到40%接种了。而美国采购了1.05亿剂辉瑞/BioNTech二价疫苗，Moderna版本6千6百万。如此低的接种率对应如此高的采购量，无疑是巨大的浪费。
更为关键的是当下新冠住院高度集中于老年人，例如近期美国70岁以上老人的新增新冠住院已经与德尔塔高峰接近，而年轻人则几乎毫无波动[5]：
多项研究显示二价疫苗可以大幅降低住院风险，如果老年人中的二价疫苗接种率能够更高一些，那住院率的增加不至于如此显著。从公共政策角度看，如果把重点放在说服老年人接受二价疫苗而非全民推广，或许效果会更好。这可能是Offit对向年轻人推广增强针持负面态度的原因之一。不过他也提出了另一个挺灵魂的拷问：用原始疫苗是不是也能起同样或差不多的作用？
是的，是有多项研究显示接种二价疫苗的老年人住院率更低，可这不是打一针二价增强针与打一针原始疫苗增强针比，而是打了二价增强针和没打的比。考虑到二价疫苗没有比原始疫苗增加太多的抗体滴度，而且抗体滴度与防护重症间的关联也比防感染弱，过往原始疫苗做增强针也恢复了防重症作用，真很难说用原始mRNA疫苗就会差到哪里去。
但我个人认为还是需要注意二价带来的更高抗体滴度可能意味着防护重症的时间会更持久一些。而且现实地讲，采样原始疫苗做增强针，民众接种意愿——包括老年人接种的意愿极有可能会更低。
5. 未来的疫苗该如何？
显然，即便是当下最好的新冠疫苗，二价mRNA疫苗的缺点仍然限制了我们的防疫，例如利用疫苗接种压制新冠传播就不太现实。这也是为什么Offit和Topol都提出了未来还需要更好的疫苗。而在这个话题上，FDA生物制品评价与研究中心（CBER，负责疫苗审批）的头头Peter Marks参与撰文，12月发表在JAMA上的观点文章Urgent Need for Next-Generation COVID-19 Vaccines值得参考[6]。
从当下疫苗的缺点来看，最大的问题是面对不断演变的新冠病毒——三四个月可能会换一个主流突变株，疫苗防护重症特别是高危人群中防护重症的持久性存在不确定性。在推出二价疫苗时，相关药企提出的推断是根据二价疫苗更高的免疫反应，维持6个月防重症作用不大。这种推断不是没有道理，可问题是在高危人群是否也可以做到如此长久的保护？而且6个月是否够用？新冠感染增加往往与新的主流病毒株出现相关，未必能像流感那般假设入冬前打一针，防护半年就解决问题。
对此，Marks等人提出需要真正的新一代新冠疫苗，这些疫苗应该参考广谱流感疫苗的标准：维持至少75%防疾病的有效性一年。在防疾病、防重症之外，如果能降低传播40-60%，那对限制新冠疫情就更为有利了。
要达到以上目标，包括最低目标的75%防疾病一年，大概率不可能通过二价mRNA疫苗那种简单改动抗原序列来完成。而且也无法通过之前二价mRNA疫苗上市时采用的免疫桥接来验证。Marks等也提到了如今一些吸入式疫苗的尝试，同样指出没有足够的证据证明这种现有疫苗仅仅更改递送方式的做法，能带来多少实际改变。
下一代新冠疫苗需要做的，或许应该是重新思考疫苗设计，考虑新冠的哪些部分较少受到突变影响，又有足够的免疫原性。甚至还可以考虑更多利用更难被抗原突变突破的细胞免疫。而在对疫苗设计重启之后，疫苗实际作用的验证也需要重启。仅凭接种后短时间的抗体滴度差异，我们很难预测实际防护持久性如何。
总之，Marks等人认为，真正的下一代新冠疫苗，需要重新综合当下的疫苗设计、生产经验，尝试纳入未被当下疫苗采用的知识技术。
这些思考对于中国也极有参考价值。在经历了第一波奥密克戎高峰后，接下来几个月或许中国将进入疫情的稳定期，感染、住院等都会回落至较低水平。可从全球的经验来看，这种疫情高峰后形成的免疫基础，几个月后就会回落，届时高危人群又将面临考验。在应对当下重症高峰的同时，我们不能忘了，在有限的时间内确定未来更有效合理的疫苗接种方案，仍至关重要。
参考资料
1.https://doi.org/10.1016/S1473-3099（22）00345-0
2.DOI：10.1056/NEJMp2215780
3.https://erictopol.substack.com/p/the-bivalent-vaccine-booster-outperforms
4.https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#vaccinations_vacc-people-booster-percent-pop5
5.https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#new-hospital-admissions
6.https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2799600
【相关讯息】愤怒的FDA&CDC：50亿美元的二价Moderna新冠疫苗效力不如一价
近日，美国食品药品监督管理局（FDA）和疾病控制与预防中心（CDC）指控Moderna在其二价新冠疫苗的批准过程中隐瞒数据。
导语：近日，美国食品药品监督管理局（FDA）和疾病控制与预防中心（CDC）指控Moderna在其二价新冠疫苗的批准过程中隐瞒数据。FDA和CDC多名顾问表示：“对Moderna的这一行为表示愤怒和失望！为了获得纳税人的50亿美元订单，Moderna隐瞒了接种二价疫苗的研究参与者中有3.2%被感染，而接受一价疫苗的参与者中只有1.9%被感染的事实数据。在这件事情上，Moderna和FDA均有不可推卸的责任。”目前，Moderna和FDA的发言人对究竟是谁对数据遗漏负责存在分歧。
被遗漏的关键数据，是有意还是无意？
对于要获得批准的新疫苗，FDA和CDC都必须召集他们的顾问委员会，并向顾问小组进行介绍。然后，这个客观审查小组将投票决定是否让新疫苗通过批准。这些独立顾问包括来自斯坦福大学、宾夕法尼亚大学和哈佛大学的传染病专家和疫苗学家，但他们现在表示对Moderna在其二价疫苗获批的讨论中向他们展示的部分信息表示担忧。
在今年6月的FDA会议和9月的CDC咨询小组会议上，Moderna二价疫苗数据表明新的二价疫苗比一价更有效。这些结果均基于实验室测试：从二价疫苗接种者身上提取的血液暴露于Omicron，然后与接种一价疫苗的人的样本进行比较，以衡量每种疫苗在对抗新冠病毒抗体方面的效果。然而，同一研究的其他数据并未提交给小组，这些数据反映了实际感染情况。隐瞒的数据表明，接种二价疫苗的研究参与者中有3.2%被感染。相比之下，接受一价疫苗的参与者中只有1.9%被感染。但是，FDA给顾问们的22页简报文件没有提到这一感染数据。FDA疫苗研究与审查办公室病毒产品司司长Jerry Weir博士在向顾问介绍时也没有提及感染数据。
图1 Moderna二价疫苗真实感染数据（图源：[1]）
Moderna和FDA的发言人对究竟是谁对数据遗漏负责存在分歧。Moderna发言人Christopher Ridley表示：“在FDA要求Moderna提供正在进行的研究的最新数据后，Moderna在FDA小组6月会议之前已与FDA分享了感染数据。该研究于6月25日也就是专家组开会的三天前，作为预印本公开发布在网上。”然而，FDA发言人Michael Felberbaum表示：“FDA在咨询委员会会议召开前不到一天才收到预印本，此时该预印本的审查和纳入该机构的会议材料为时已晚。”
图2 Moderna二价疫苗临床2/3期数据（图源：[2]）
Moderna的高级副总裁Jacqueline Miller博士被指控在9月份向CDC顾问做报告时采用“精心挑选”的材料。当专家组的一名成员明确询问接种一价疫苗的人与接种二价疫苗的人感染新冠病毒的情况时，Miller博士却给出了不完整的回答。Miller博士引用了那些有或没有先前感染证据的人的疾病发病率，这从更积极的角度凸显了二价疫苗的效力，但是没有提到以前没有感染过新冠病毒的数百名研究参与者的发病率，因为这些数据显示一价疫苗接种在预防感染方面明显更有效。
FDA需要公信力，力求数据的透明度
FDA疫苗咨询委员会成员Eric Rubin博士表示：“我们的顾问不是一群小孩，没那么容易糊弄，他们知道如何解释这些结果。”六名FDA和CDC顾问表示，Moderna隐瞒的感染数据并不会改变他们的投票方式，因为这些数据有一定的局限性，但Moderna仍然应该将完整数据呈现给顾问。
顾问们认为Moderna没有向他们提供的感染数据很重要，主要有三个原因：第一，他们做出的决定具有潜在影响力，如果美国人要接种这些疫苗，所有可用的数据都应该摆到桌面上供评估；第二，咨询委员会会议是在线直播的，世界各地的监管机构会参考这些信息，做出有关本国疫苗的决策；第三，对于公众来说透明度很重要，这关系到FDA的公信力。公众看不到FDA官员之间或机构官员与制药公司高管之间的对话，但他们确实可以观看咨询小组的会议记录。如果在顾问会议上讨论所有数据，而不仅仅是部分数据，才会让公众感到安心。
密歇根大学公共卫生学院流行病学教授兼FDA顾问小组代理主席Arnold Monto博士表示：“Moderna应该始终保持数据完全透明，不应忽视这些数据。虽然只是早期数据，但结果表明我们需要研究它们，衡量它们的价值。”CDC小组成员Pablo Sanchez博士称：“免疫实践咨询委员会表示，如果数据作为研究的一部分进行审查，则应该在他们做出决定之前将其提交给顾问。”
FDA发言人Michael Felberbaum表示：“FDA在咨询委员会会议前不到一天才收到预印本。因此，该信息没有在足够的时间内提供，无法将其纳入FDA的会议材料，通常FDA只在咨询委员会会议上讨论该机构有机会进行实质性审查的数据。新冠疫苗仍然是抵御新冠重症的最佳方法，并且升级后的疫苗可能有助于更好地保护当前流行的变种病毒。在整个大流行期间，FDA在新冠疫苗的流程和决策方面尽可能保持透明，Moderna本可以选择在FDA咨询委员会会议前提交数据。”
二价mRNA疫苗：无法增强BA.4和BA.5中和抗体滴度
鉴于mRNA技术对变异毒株快速做出反应的能力，双价疫苗应运而生。2022年1月和2022年2月，辉瑞-BioNTech生产了一种二价疫苗，其中含有15μg针对新冠祖先毒株的mRNA和15μg针对BA.1的mRNA。Moderna使用了25μg mRNA，分别针对相同的两种毒株。
2022年6月28日，来自辉瑞–BioNTech和Moderna的研究人员向FDA的疫苗和相关生物制品咨询委员会提交了有关其二价疫苗的数据。结果令人失望：二价加强剂导致针对BA.1的中和抗体水平仅为单价疫苗的1.5至1.75倍。经验表明，这种差异不太可能具有临床意义。与此同时，BA.1已不在美国流通，取而代之的是更具免疫逃避性和传染性的Omicron亚变体。但是，凛冬已至，Omicron的传播加速，为应对这些免疫逃避毒株，FDA咨询委员会决定通过审核。
随后，一系列的政策接踵而至。2022年6月29日，即咨询委员会会议后的第二天，拜登政府同意以32亿美元购买1.05亿剂辉瑞-BioNTech二价疫苗。2022年7月29日，政府同意以17.4亿美元购买6600万剂Moderna的二价疫苗，并打算在秋冬两季提供这两种疫苗。2022年9月1日，FDA撤销了对单价疫苗加强剂的紧急使用授权，CDC建议12岁或以上的所有人使用二价疫苗加强剂。2022年10月12日，CDC将此建议扩大到包括所有5岁或以上的人。但是，此时没有来自人类的数据，包括免疫原性数据。
2022年10月24日，David Ho及其同事发布了一项接受单价或二价加强剂量后针对BA.4和BA.5的中和抗体水平的研究。他们发现两组之间“对任何新冠变体的中和没有显著差异”。一天后，Dan Barouch及其同事发布了一项类似研究的结果，发现“在接种单价和二价mRNA增强剂组中，BA.5中和抗体滴度差别不大。” Barouch及其同事还注意到，单价疫苗和二价加疫苗接种参与者之间的CD4+或CD8+T细胞反应没有明显差异。两个研究小组都没有发现二价疫苗能引发更好的免疫反应[4]。
在FDA顾问会议召开六个月后，Moderna尚未发布另一项有3,000名参与者参与的随机3期试验的数据，该试验比较了二价疫苗接种者与一价疫苗接种者的感染情况。Moderna的二价疫苗于8月底向所有12岁以上的美国人开放，但是接种率非常低。根据FDA的数据，只有15.4%的美国人口接受了二价疫苗，相比之下，约70%的人接受了一价疫苗接种。即使在风险最高的年龄组（65岁及以上）中，也只有38%的人选择接种二价疫苗。这种较低的接种率，归因于担心疫苗开发和批准过程缺乏透明度，FDA顾问最近提出的这些指控可能会进一步加剧这种担忧。
参考资料：
[1]https://www.dailymail.co.uk/health/article-11624959/FDA-CDC-vaccine-advisers-angry-early-data-Covid-19-booster-shot-withheld-year.html
[2]Chalkias S, Eder F, Essink B,et al. Safety, immunogenicity and antibody persistence of a bivalent Beta-containing booster vaccine against COVID-19：a phase 2/3 trial. Nat Med. 2022 Nov;28（11）:2388-2397. doi：10.1038/s41591-022-02031-7. Epub 2022 Oct 6. PMID：36202997; PMCID：PMC9671805.
[3]Offit PA. Bivalent Covid-19 Vaccines - A Cautionary Tale. N Engl J Med. 2023 Jan 11. doi：10.1056/NEJMp2215780. Epub ahead of print. PMID：36630616.
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