2023年5月30日，德克萨斯大学奥斯汀分校戴尔医学院学者，在《Jama Neurology》（IF=29.91），发表题为“ Symptomatic Intracranial Hemorrhage With Tenecteplase vs Alteplase in Patients With Acute Ischemic Stroke：The Comparative Effectiveness of Routine Tenecteplase vs Alteplase in Acute Ischemic Stroke（CERTAIN）Collaboration ”的研究论文。
在这项大型多中心个体患者水平数据队列中，在溶栓治疗后有或没有机械血栓切除术的患者中，与阿替普酶溶栓相比，替奈普酶溶栓与症状性脑出血风险较低相关。
急性缺血性脑卒中患者无症状颅内出血使用替内普酶与阿替普酶的比较
——常规替奈普酶与阿替普酶在急性缺血性卒中（CERTAIN）联合治疗中的疗效比较
摘要与主要结果
一、摘要
目的：症状性颅内出血（sICH）是卒中溶栓治疗的严重并发症。基于与阿替普酶随机比较的证据以及其实际优势，许多卒中中心采用0.25mg/kg的替奈普酶代替阿替普酶进行卒中溶栓治疗。在随机临床试验或已发表的病例系列中，0.25mg/Kg的剂量在症状性颅内出血（sICH）方面没有显著差异。本研究旨在评估与阿替普酶治疗的患者相比，使用替奈普酶治疗缺血性卒中后发生sICH的风险。
方法：这是一项回顾性观察研究，使用的数据来自大型多中心国际急性缺血性卒中常规替奈普酶与阿替普酶的比较疗效（CERTAIN）合作，包括静脉溶栓治疗缺血性卒中患者的未确定数据。来自新西兰、澳大利亚和美国的100多家医院的数据被纳入分析，这些医院在2018年7月1日至2021年6月30日期间使用阿替普酶或替奈普酶治疗患者。参与的中心包括非血栓切除和血栓切除能力的综合卒中中心。标准化的数据是从当地或区域临床登记处统一提取的。在研究期间，参与研究的卒中登记中心认为符合条件并接受溶栓治疗的连续急性缺血性卒中患者被纳入。共9238名接受溶栓治疗的患者都被纳入这项回顾性分析中。sICH定义为美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）临床恶化至少4分，归因于脑实质血肿、蛛网膜下腔或脑室内出血。采用logistic回归评估替奈普酶和阿替普酶在sICH风险方面的差异，并根据年龄、性别、NIHSS评分和取栓等因素进行调整。
结果：纳入分析的9238例患者中位（IQR）年龄为71（59 ~ 80）岁，女性4449例（48%）。1925例患者使用替奈普酶。替奈普酶组患者年龄较大（中位[IQR]， 73[61-81]岁vs 70[58-80]岁;P < 0.001），男性更有可能（7313例中的1034例[54%]vs 1925例中的3755例[51%];P < 0.01）， NIHSS评分较高（中位数[IQR]， 9 [5-17] vs 7 [4-14];P < 0.001），并且更频繁地接受血管内取栓术（38% vs 20%;p < 0.001）。替奈普酶组sICH患者比例为1.8%，阿替普酶组为3.6%（P < 0.001），校正优势比（aOR）为0.42（95% CI, 0.30-0.58;p < 0.01）。在血栓切除术和非血栓切除术亚组中观察到相似的结果。
结论：在这项大型研究中，0.25 mg/kg替奈普酶治疗缺血性卒中与阿替普酶治疗相比，缺血性脑梗死的发生率较低。结果提供证据支持替奈普酶在现实世界的临床实践中用于脑卒中溶栓的安全性。
二、研究结果
1.基线特征
9238名患者被纳入本分析中。中位数（IQR）年龄为71（59-80）岁，4449名患者（48%）为女性。1925名患者（20.8%）接受了替奈普酶，7313名（79.2%）接受了阿替普酶。各组的基线特征汇总于下表。
2.Logistic回归
在Logistic回归模型中，在未经调整（OR=0.49；95%CI:0.36-0.69；P＜0.001）和调整分析（模型1的P＜0.001；OR=0.42；95%CI:0.30-0.58；模型2的P＜0.001; OR=0.42；95%CI:0.30-0.60）中，替奈普酶与显著降低sICH率有关。
在非血栓切除组（模型1:OR=0.47；95% CI:0.29-0.78；P=0.003和模型2:OR=0.47；95% CI:0.28-0.79；P=0.005）和血栓切除组（模型1:OR=0.39；95% CI:0.21-0.75；P=0.004和模型2:OR=0.40；95% CI:0.23-0.68；P= 0.001）的关联相似。
模型1：对年龄、性别、NIHSS评分和血栓切除术进行了调整；
模型2：对缺失值变量采用了多重插补法，并对研究中全部影响因素进行了调整。（包括从卒中发生到使用溶栓剂的时间、卒中前独立、入院时收缩压、入院时血糖、高血压史、糖尿病、目前吸烟、心房颤动、血脂异常和LVO引起的卒中）
未经调整的替奈普酶组的绝对死亡率较高；然而，在调整后的模型中没有观察到这种差异。
模型1：对年龄、性别、NIHSS评分和血栓切除术进行了调整；
模型2：对缺失值变量采用了多重插补法，并对研究中全部影响因素进行了调整。（包括从卒中发生到使用溶栓剂的时间、卒中前独立、入院时收缩压、入院时血糖、高血压史、糖尿病、目前吸烟、心房颤动、血脂异常和LVO引起的卒中）
当实际的第90天评分缺失时，使用最后的观察结果来评估90天的mRS量表评分。在广义有序Logistic回归分析中，与接受阿替普酶治疗的患者相比，接受替奈普酶治疗的患者90天mRS评分达到或超过3分的风险可能降低29%（OR=0. 71；95%CI，0.50-0.99；P =0.046），超过2的风险可能降低27%（OR=0.63；95%CI，0.48-0.84；P =0.001），或1的风险可能降低32%（OR=0.68；95%CI，0.53-0.86；P =0.002）。在Logistic回归分析中，与阿替普酶治疗的患者相比，90天时，接受替奈普酶治疗的患者更有可能出现mRS评分0至1（OR=1.57；95%CI，1.16-2.12；P =0.003），但没有出现mRS评分0至2（OR=1.44；95%CI，1.00-2.09；P =0.05）。在有序Logistic回归分析中，接受替内塞普酶治疗的患者的mRS评分较高的几率降低了25%（OR=0.75；95% CI，0.60-0.93；P =0.01）。
3.敏感性分析
此外，在模型1中加入LVO导致的卒中、卒中前独立（mRS评分0-2）、卒中发病至溶栓时间或治疗年份，或从样本中去除接受0.4-mg/kg剂量的患者，sICH和死亡率结果相似。
4.倾向性得分匹配
以阿替普酶治疗为参考，根据年龄、性别、NIHSS和取栓情况对阿替普酶和替奈替普酶进行一对一匹配。匹配后，进行Logistic回归分析。
在倾向性评分匹配的队列中，使用替奈普酶减少sICH的几率的关联仍然存在。没有观察到溶栓剂和死亡率之间的显著关联
设计与统计学方法
一、研究设计
P（Population）研究对象 ：9238例来自大型多中心国际急性缺血性卒中常规替奈普酶与阿替普酶的比较疗效（CERTAIN）项目的患者
I（Intervention）试验组：替奈普酶组
C（Comparison）对照组：阿替普酶组
O（Outcome）结局：主要结局：症状性颅内出血（sICH），定义为NIHSS临床恶化至少4分；次要结局：住院期间、7天内和90天内的全因死亡率（当实际的第90天评分缺失时，使用最后的观察结果来评估90天的mRS评分量表）
S（Study design）研究类型：回顾性观察研究
二、统计方法
1.描述性统计：分类变量采用χ2检验，连续变量采用K-W检验。
2.使用按地点聚类的Logistic回归模型来确定溶栓剂和结果之间的关系。在多变量分析中，模型1：对年龄、性别、NIHSS评分和血栓切除术进行了调整；模型2：对缺失值变量采用了链式方程的多重插补法。根据血栓切除术的提供情况对亚组进行分层。
【tips：没错，控制混杂偏倚，用的是logistic回归；考虑到多中心数据的聚集性，将地点作为了随机效应，因此为混合效应模型，在多中心研究中比较常见】
3.敏感性分析：几个敏感性分析中，我们通过几个敏感性分析探讨了结果的稳健性，包括在模型1中加入LVO导致的卒中、卒中前独立（mRS评分0-2）、卒中发病至溶栓时间或治疗年份，以及排除样本中接受0.4-mg/kg剂量的替奈普酶的病例后。
【tips：敏感性分析也包括许多种类别，该研究中不仅有采用不同方法，比如改变模型中的变量；也有针对不同人群，比如排除部分病例，值得借鉴！】
4.我们还进行了倾向性评分匹配来评估治疗组之间的结果，根据年龄、性别、NIHSS评分和血栓切除治疗进行一对一的近邻匹配（文中未提及卡钳值）。
【tips：倾向得分方法还是摆上了，这里不再作为一个主方法，而是作为一个敏感性分析的方法，来评价主方法logistic结果的稳健性】
5.进行广义有序Logistic回归分析以评估替尼替普酶与90天mRS结果的关系。分析调整了年龄、性别、NIHSS评分和血栓。
6.我们没有先验地计算计划样本量，因为我们使用了方便样本。统计学意义定义为P < 0.05。所有统计分析均使用Stata version 17（StataCorp）进行。
真实世界研究，多数为观察性研究，当然需要控制混杂偏倚，混杂偏倚的两种主流方法就是回归和倾向得分方法。现在很多人都说非得要倾向得分，其实并非如此，logistic回归，同样可以达到如此效果。
但，越来主流的方法就是倾向匹配，这是毋庸置疑的。
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