时光如梭，2023年已经进入下半年。在2023年上半年，美国FDA的药物评价和研究中心（CDER）已经批准了26款创新疗法，远超过2022年同期的水平（16款）。2023年下半年，有哪些批准决定值得关注？今天这篇文章里，药明康德内容团队将结合公开资料，与读者分享未来6个月值得关注的十大FDA批准决定。

药物：Leqembi

适应症：阿尔茨海默病

研发机构：卫材，渤健

FDA预计将在7月6日之前决定是否完全批准卫材和渤健联合开发的淀粉样蛋白抗体Leqembi（lecanemab），用于治疗阿尔茨海默病患者。今年1月，基于显著降低患者大脑淀粉样蛋白沉积的临床试验结果，Leqembi已经获得FDA的加速批准。验证性3期临床试验的结果显示，Leqembi显著延缓患者的认知能力和日常生活能力的衰退速度。今年6月，FDA的专家委员会全票支持完全批准Leqembi。如果获得批准，Leqembi将成为20年来首款获得FDA完全批准的阿尔茨海默病新疗法。

药物：Zuranolone

适应症：抑郁症，产后抑郁症

研发机构：渤健，Sage Therapeutics

今年2月，渤健和Sage Therapeutics宣布zuranolone的新药申请（NDA）已获FDA接受并授予优先审评资格，用以治疗抑郁症（MDD）及产后抑郁症（PPD）。Zuranolone是一种每日一次、为期两周的在研疗法。它是一种口服神经活性类固醇γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体阳性别构调节剂。GABA系统是大脑和中枢神经系统（CNS）的主要抑制性信号通路，对调节CNS功能有重要作用。Zuranolone具在14天快速缓解抑郁症状的潜力，与市面上大部分抑郁药物需要约6-8周才能见效相比，具有差异性。

在针对MDD的研究中，此前公布的关键性3期临床试验WATERFALL的结果显示，在第15天时，通过17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）评估，与安慰剂相比，zuranolone使患者抑郁症状获得统计显著且具有临床意义的减轻（p=0.0141）。在针对PPD患者的SKYLARK试验中，zuranolone达成主要终点以及所有的关键次要终点。试验参与者在第3天开始便有快速与显著的抑郁症状改善，并一直持续至第45天。

药物：皮下注射Tecentriq

适应症：非小细胞肺癌

研发机构：罗氏

罗氏的重磅PD-L1抗体Tecentriq已经获得批准治疗非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌、肝细胞癌、尿路上皮癌、PD-L1阳性转移性三阴性乳腺癌和BRAF V600突变的晚期黑色素瘤等多种癌症。通常患者需要通过输液的方式接受治疗，标准静脉输液需要30-60分钟。

Tecentriq皮下注射制剂将Tecentriq与Halozyme Therapeutics的Enhanze药物输送技术相结合。Enhanze药物输送技术基于一种专有的重组人透明质酸酶PH20（rHuPH20），该酶可暂时降解人体内的透明质酸，从而使Tecentriq皮下制剂能够迅速分散并吸收到血液中。与静脉注射相比，皮下注射可将治疗时间缩短至3-8分钟。去年8月公布的3期临床试验IMscin001的结果显示，在未接受过癌症免疫治疗的铂类治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，皮下注射Tecentriq与静脉输注相比，在药代动力学检测中达到非劣效性标准。

药物：Patisiran

适应症：伴有心肌病的转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性

研发机构：Alnylam

Patisiran是一种靶向转甲状腺素蛋白（TTR）的RNAi静脉注射疗法，旨在靶向并沉默表达TTR的mRNA，从而阻止野生型和突变TTR蛋白的产生。这有助于清除外周组织中的TTR淀粉样蛋白沉积物，并恢复这些组织的功能。目前，patisiran已在多个国家和地区获批用于治疗患有遗传性转甲状腺素蛋白介导（hATTR）的淀粉样变性引起的多发性神经病成年患者。

在全球3期临床研究APOLLO-B中，治疗12个月后，接受patisiran治疗的hATTR淀粉样变性心肌病患者相比于接受安慰剂的患者在功能和生活质量方面均有改善。

药物：Eplontersen

适应症：转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病

研发机构：Ionis Pharmaceuticals，阿斯利康

Eplontersen为一款一月一次，可由患者自己皮下注射的在研反义寡核苷酸（ASO）药物，其采用的反义寡核苷酸配体偶联（LICA）技术，可以将ASO药物与能和细胞表面特定受体结合的配体分子偶联在一起。LICA技术能有效地将ASO选择性递送到表达这些受体的细胞中。Eplontersen可用以抑制TTR蛋白的生产，从而治疗遗传性与非遗传性的淀粉样变性多发性神经病。

在3期临床试验中，eplontersen在66周时达到了所有共同主要终点和次要终点。Eplontersen使血清TTR浓度从基线降低平均82%，而外部安慰剂组从基线降低了11%（p<0.0001）。与基线相比，66周时eplontersen组患者中有47%的神经病损伤获得改善，而外部安慰剂组为17%。

药物：Lifileucel

适应症：晚期黑色素瘤

研发机构：Iovance Biotherapeutics

Lifileucel是基于患者自身的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）构建的细胞疗法，这些TIL在癌症发生时会迁移到肿瘤处并且对肿瘤发起攻击。然而，通常患者体内的TIL数目不足以消灭肿瘤，而且肿瘤微环境会抑制TIL的功能。这款疗法通过从患者体内获取肿瘤组织并且提取TIL，然后在体外使用IL-2细胞因子以刺激TIL的扩增。这一体外刺激手段不但增加了TIL的数量，还能激活TIL的抗肿瘤能力。然后这些TIL被注回患者体内，更有效地杀伤肿瘤细胞。

在晚期黑色素瘤患者中进行的临床试验结果显示，一次性注射lifileucel，在接受过PD-1抑制剂和BRAF/MEK靶向疗法的难治性患者中，达到34.3%的总缓解率。Lifileucel的生物制品许可申请已经获得美国FDA授予的优先审评资格，如果获得批准，将成为首款获得FDA批准的TIL疗法。

药物：NurOwn

适应症：肌萎缩侧索硬化

研发机构：BrainStorm Cell Therapeutics

NurOwn来源于肌萎缩侧索硬化（ALS）患者自身骨髓的间充质干细胞，这些细胞在体外进行扩增和分化，并且通过该公司独有的技术刺激分泌高水平的多种神经营养因子。这些分化的细胞在输注回到患者体内后，可能激活神经保护和免疫调节信号通路，从而减轻ALS患者的症状。

在此前结束的3期临床试验中，NurOwn未达到试验的主要终点，接受NurOwn治疗的患者达到临床缓解标准的比例（31%）与接受安慰剂治疗的患者组（28%）无显著区别。在对次要终点的分析中，研究人员发现，在症状较轻的患者亚群中，NurOwn治疗导致评估ALS症状的ALSFRS-R评分的变化获得统计显著改善（p=0.050）。此外，研究发现患者的神经营养因子水平显著增加、神经退行性和神经炎症生物标志物减少。基于研究的整体结果，该公司决定向美国FDA递交生物制品许可申请（BLA）。美国FDA将在今年9月召开专家委员会会议，讨论这一BLA。

药物：Nirsevimab

适应症：预防呼吸道合胞病毒感染引起的下呼吸道疾病

研发机构：阿斯利康，赛诺菲

Nirsevimab是一款针对呼吸道合胞病毒（RSV）的长效抗体疗法。作为一种单克隆抗体药物，它无需激活免疫系统便能提供及时、快速和直接的疾病免疫保护。它已经获得中国国家药品监督管理局（NMPA）与美国FDA的突破性疗法认定。在去年11月首次在欧盟获得批准上市。

美国FDA在今年1月接受了nirsevimab的生物制品许可申请，这一申请得到MELODY临床3期、MEDLEY临床2/3期与一项临床2b试验结果的支持。根据去年3月所公布的数据，MELODY临床3期试验达主要终点，与安慰剂相比，nirsevimab单次给药将RSV引起的需要接受治疗的婴幼儿下呼吸道感染发生率降低了74.5%（95% CI：49.6-87.1，p<0.001）。此外，MELODY临床3期和2b期试验的预定汇总分析显示，推荐剂量的nirsevimab可减少RSV引起的住院。

药物：Exagamglogene autotemcel（exa-cel）

适应症：严重镰刀型细胞贫血病，输血依赖性β地中海贫血

研发机构：Vertex Pharmaceuticals，CRISPR Therapeutics

Exa-cel是一款自体细胞疗法，它利用CRISPR/Cas9基因编辑系统，在体外对来自患者的造血干细胞进行编辑，使血红细胞生产高水平的胎儿血红蛋白（HbF）。HbF是携带氧气的血红蛋白的一种形式，在出生时自然存在，随着婴儿的长大，血液中的血红蛋白转换为成人形式的血红蛋白。通过exa-cel治疗，可以提高HbF水平，有可能缓解输血依赖性β地中海贫血患者的输血需求，并减少镰刀型细胞贫血病患者的疼痛和使人衰弱的血管闭塞性危象。

此前公布的临床试验结果显示，exa-cel具有一次性治疗，提供功能性“治愈”的潜力。在接受治疗的44名输血依赖性β地中海贫血患者中，42名在随访时间为1.2~37.2个月时，不再需要接受输血，剩余两名患者接受的输血水平分别降低75%和89%。所有31名接受治疗的严重镰刀型细胞贫血病患者在随访时间为2.0~32.3个月时，均未出现血管闭塞性危象。

如果获得批准，exa-cel将成为首款获得FDA批准的CRISPR基因编辑疗法，代表着基因编辑技术临床转化的重要里程碑。

药物：Lovotibeglogene autotemcel（lovo-cel）

适应症：严重镰刀型细胞贫血病

研发机构：bluebird bio

Lovo-cel是一种在研、用于治疗镰刀型细胞贫血病（SCD）的一次性基因疗法，其设计目的是将改良形式的β-珠蛋白基因（βA-T87Q珠蛋白基因）的功能拷贝添加到患者自身的造血干细胞（HSCs）中。一旦患者具有表达βA-T87Q珠蛋白的基因，他们的红细胞可以产生能够抵抗血红细胞镰刀化的血红蛋白（HbAT87Q），从而降低镰状血红蛋白（HbS）的比例，目标是减少镰刀型红细胞、溶血和其他并发症。

BLA的递交是基于HGB-206临床1/2期试验中C队列36名患者的疗效结果，中位随访时间为32个月，以及临床3期试验HGB-210中的2名患者，每名患者的随访时间为18个月。BLA递交还包括整个lovo-cel项目中50名接受治疗患者的安全性数据，其中6名患者的随访时间达到或超过6年。