在之前的那个研究中，Bergo还注意到，使用抗氧化剂之后，BACH1带来的糖酵解和癌症转移，与缺氧诱导因子（HIF）的功能非常像。因此，他们想知道，抗氧化剂导致的BACH1稳定，是不是也会像HIF1α那样促进肿瘤中血管的生成。

在本次研究中，他们使用了三种肺癌模型：人肺癌细胞系A549和H838，以及KRASG12D诱导的肺癌小鼠模型。与三年前的研究一样，维生素C（VitC）和N-乙酰半胱氨酸（NAC）等抗氧化剂会增加BACH1的mRNA和蛋白水平，以及导致过氧化氢水平降低，谷胱甘肽（GSH）与谷胱甘肽二硫化物（GSSG）的比率增加。确实是抗氧化了！

BACH1的表达水平增加

Bergo最期待的现象也出现了。

使用维生素C和N-乙酰半胱氨酸等抗氧化剂之后，与肿瘤血管生成相关的基因确实高表达了。

为了了解BACH1在其中发挥的作用，Bergo团队用CRISPR/Cas9技术调节了BACH1的表达水平。他们发现，BACH1过表达的话，血管生成相关的基因的表达也会增加；BACH1低表达的话，血管生成相关的基因的表达水平大幅下降。

不难看出，BACH1确实参与了抗氧化剂介导的血管生成。后续的研究证实，BACH1其实是糖酵解和血管生成相关基因的转录激活剂。

BACH1表达水平对血管生成相关基因表达的影响

由于在肿瘤缺氧的条件下，HIF1α会被激活，进而调控肿瘤的血管生成，因此Bergo团队想知道HIF1α与BACH1之间的关系。研究结果显示，BACH1在HIF1α的下游，受HIF1α调控；但是，在HIF1α缺失的情况下，BACH1也能独立调控糖酵解和血管生成相关基因的表达。

简单来说，无论是肿瘤缺氧还是富氧，抗氧化剂的使用都可以促进血管的生成。

随后，Bergo团队在荷瘤小鼠模型（BACH1过表达或敲除）身上检测了抗氧化剂促进肿瘤血管生成的效果。他们给这些小鼠分别提供了水、1g/L的N-乙酰半胱氨酸或3.47g/L的维生素C。

从研究结果来看，N-乙酰半胱氨酸和维生素C促进BACH1过表达肿瘤中的血管生成，而BACH1被敲除的肿瘤血管生成不受抗氧化剂的影响。

肉眼可见的血管增加

值得注意的是，BACH1过表达的肿瘤对抗血管生成疗法更敏感。因此，BACH1的表达水平，或许可以用来判断癌症患者是否能从抗血管生成疗法中获益。

在研究的最后，Bergo团队探讨了一个非常重要的问题：在肿瘤患者体内，是不是存在类似的现象。

通过对TCGA这个大数据库展开分析，他们发现，在肺癌中BACH1的表达与多种血管生成基因和糖酵解基因的表达相关；而且乳腺癌和肾癌队列中也观察到了类似的结果。

这意味着，BACH1促进肿瘤中血管生成的现象，在肿瘤患者体内也存在。由于三年前的研究已经证实抗氧化剂会提升BACH1的水平，因此这也说明，抗氧化剂真有促进肿瘤血管生成的潜力。

机制示意图

Bergo表示，他们的这些发现刷新了我们对抗氧化剂的认知，毕竟之前我们认为抗氧化剂具有保护作用[4]。现在看来，抗氧化剂会促进血管的生成，滋养肿瘤，促进肿瘤的生长和转移。

“不必害怕正常食物中的抗氧化物质，但大多数人并不需要额外摄入大量的抗氧化剂。”Bergo提醒大家[4]，“事实上，它们对癌症患者和患癌风险较高的人来说，可能是有害的。”

参考文献：

[1].Lignitto L, LeBoeuf SE, Homer H, et al. Nrf2 Activation Promotes Lung Cancer Metastasis by Inhibiting the Degradation of Bach1. Cell. 2019;178（2）:316-329.e18. doi:10.1016/j.cell.2019.06.003

[2].Wiel C, Le Gal K, Ibrahim MX, et al. BACH1 Stabilization by Antioxidants Stimulates Lung Cancer Metastasis. Cell. 2019;178（2）:330-345.e22. doi:10.1016/j.cell.2019.06.005

[3].Wang T, Dong Y, Huang Z, et al. Antioxidants stimulate BACH1-dependent tumor angiogenesis. J Clin Invest. 2023;e169671. doi:10.1172/JCI169671

[4].https://news.ki.se/antioxidants-stimulate-blood-flow-in-tumours