近日，美国普林斯顿大学默克催化中心（Merck Center for Catalysis at Princeton University）David W. C. MacMillan课题组报道了一个通用的模块化反应策略，成功实现了醇的脱氧膦化反应。反应经历了对廉价易得的醇和O=P（R2）H进行原位活化，得到的烷基自由基和P（III）物种通过加成得到了关键的P（IV）中间体，并通过β-断裂得到产物。此转化条件温和，可以实现糖、核苷以及复杂药物分子的转化，得到相应的脱氧膦化产物，具有良好的适用性。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章链接DOI：10.1021/jacs.4c00557。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

有机膦官能团在调节一系列细胞过程中发挥着极其重要的作用，其中包括蛋白质信号级联、炎症、细胞代谢和基因表达等。因此，有机膦化合物广泛存在于药物、农用化学品和功能材料中。虽然利用钯催化、芳基碘盐以及光氧化还原催化等方法可以实现芳基C−P（V）键的构建，但形成相应的烷基C−P（V）键的方法还有待拓展。近日，美国普林斯顿大学默克催化中心David W. C. MacMillan课题组发展了一种通用的，氧化还原可调控的有机膦烷基自由基捕获策略，实现了C（sp3）−P（V）的构建（Figure 1）。下载化学加APP到你手机，收获更多商业合作机会。

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作者使用简单易得的起始原料通过原位预活化过程来实现此转化（Figure 2）。这种模块化方法利用“即插即用”（“plug-and-play”）策略实现了C（sp3）-P（V）键的构建。首先，烷基自由基前体（10）与脱氧噁唑（11, NHC）进行快速（~ 30分钟）、温和的缩合，生成具有活性的醇加合物（12）。与此同时，在另一个单独的反应瓶中，由廉价易得的O=P（R）2H前体（13）和二苯甲醇衍生物（14）可以制备出带有自由基离去基的不对称P（III）试剂（15）。随后作者将这种混合物直接添加到含有活性醇、光催化剂和碱的反应瓶中。在450 nm光照射下，达到了铱光催化剂的长寿命三线态。这种高度氧化状态使得12（E1/2 ox≈1.0 V vs SCE in MeCN）易于氧化，随后通过去质子化得到杂环自由基（16）。该物种通过β-裂解产生烷基自由基（17）和惰性的重新芳构化NHC副产物。接下来，17通过与活化的P（III）物种进行可逆的加成形成磷酰基自由基（18）；随后由弱C−O键驱动的不可逆的β-裂解得到脱氧膦化产物（19）和双苄基自由基（20）。最后，通过还原RPC（radical polar crossover）（E1/2 red≈−0.77 V vs SCE in MeCN）完成光催化循环得到碳负离子（21）。

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首先，作者以Boc-保护的L-苯丙胺醇和亚磷酸二乙酯作为模板底物对反应条件进行了探索（Table 1）。通过一系列条件筛选，作者发现当首先使用NHC（1.2 equiv）, 吡啶（1.2 equiv）, 在TBME中反应；随后加入PPh3（2.2 equiv）, DIAD（2.2 equiv）, HP（O）（OEt）2（2.0 equiv）, LG（2.2 equiv）, 在MeCN中反应；接下来，加入CsOAc（1.0 equiv）, [Ir]（1 mol%）, 在DMSO/MeCN中450 nm光照射下反应6小时，可以以75%的产率得到相应的脱氧膦化产物（entry 1）。控制实验表明，在不存在光照或光催化剂时反应不发生（entries 2, 3）。此外，LG的存在对此转化至关重要（entry 4）。当使用有机光催化剂4CzIPN-tBu代替铱催化剂参与反应时，仍可以以74%的产率得到脱氧膦化产物（entry 6）。

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在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物范围进行了考察（Figure 3）。实验结果表明一系列不同取代的一级醇、二级醇和连有三元环的三级醇均可顺利实现转化，以43-90%的产率得到相应的产物22-42。其中包括还原的氨基酸、杂芳环、饱和杂环、烷基卤等骨架和基团均具有良好的兼容性。值得注意的是，此转化在克级规模合成中仍展现出较高的效率（22, 94%; 29, 78%）。此外，不同的膦氢化合物，如亚磷酸酯、二芳基（烷基）氧膦及其相应的硫羰基衍生物均可兼容此转化，以52-81%的产率得到相应的产物43-45, 47-52。遗憾的是，亚磷酸叔丁酯可能由于立体位阻的原因不能参与反应（46）。

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最后，作者探索了糖、核苷以及药物分子在此转化中的普适性（Figure 4）。欣慰的是，吡喃糖、核糖和非天然糖衍生物均可顺利参与反应，以67-89%的产率得到产物54-57。此外，含有杂芳基乙烯骨架的类固醇阿比特龙（abiraterone）同样可以以中等产率（58，40%）实现膦化过程。其它药物骨架，包括吲哚美辛（indomethacin）（59, 23%）、那格列奈（nateglinide）类似物也同样可以实现转化，（60, 89%），由此表明该转化在小分子药物修饰中的潜力。此外，此反应对脱氧尿苷（deoxyuridine）、替格瑞洛（ticagrelor）以及索非布韦（sofosbuvir）等核苷类似物同样兼容，以37-82%的产率得到相应的膦化产物61-63。这种后期官能团化策略为探索核苷衍生的治疗方法提供了新的机会。

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总结

David W. C. MacMillan课题组报道了一个模块化的反应策略，可实现醇的脱氧膦化反应。此转化将温和的光催化条件，广泛的烷基底物耐受性，以及活化P（III）生成的“即插即用”性质相结合，形成了多样化的烷基-P（V）产物。该转化为通过直接引入P（V）骨架来实现多样化药物的相关磷酸酯衍生物的合成提供了新的策略。重要的是，这种脱羟基膦化方法使自由基前体的来源更广泛，也通过亚磷酸酯的复杂性可以在单个合成步骤中得到更有价值的前药骨架。此反应的发展为磷酰基自由基化学的发展提供了新的思路。
文献详情：

Noah B. Bissonnette, Niels Bisballe, Andrew V. Tran, James A. Rossi-Ashton, and David W. C. MacMillan*. Development of a General Organophosphorus Radical Trap：Deoxyphosphonylation of Alcohols, J. Am. Chem. Soc., 2024, https://doi.org/10.1021/jacs.4c00557.