3月8日，赛诺菲·巴斯德（以下简称“巴斯德”）研发的RSV疫苗申请国内注册成为圈中要闻，区别于获FDA批准美国上市的重组RSV疫苗，该款疫苗为减毒活疫苗。

问题来了——众所周知工艺上重组疫苗通常优于减毒活疫苗，为何美国用的是重组的RSV疫苗却只给中国用减毒活疫苗？是否在搞区别对待？

 01  巴斯德对中国市场之重视

当然不是。
首先，美国那两款上市的重组RSV疫苗由GSK和辉瑞研发，这款减毒活疫苗则是由巴斯德研发。
其次，巴斯德研发的这款减毒活疫苗严格来说并非传统意义上的减毒活疫苗那么简单，从技术路线上来讲也是与重组RSV疫苗同等重要的候选技术路线。一如既往我国科技部布局的5条新冠疫苗研发路线一般，并无优劣之分。
目前RSV疫苗研发路线分为5大类：基于颗粒（图红色）、基于载体（图紫色）、减毒或嵌合体疫苗（图蓝色）、亚单位疫苗（图橙色）以及mRNA疫苗（图源文献发表于疫情前尚无mRNA工艺的疫苗），若加上RSV单抗就是6种（图绿色）。

去岁美国FDA批准的两款RSV疫苗均为基于基因平台的重组RSV疫苗，属于亚单位疫苗（RSV的F蛋白），些微不同的是GSK的那款用了专利佐剂（佐剂AS01E，对RSV A&B两个抗原组的效力相似），辉瑞那款为二价（含RSV A&B两个抗原组）。
此外，已完成IIb期但未获批的还有强森的一款RSV疫苗则是腺病毒载体的RSV疫苗（Ad26.RSV.preF），还有Moderna的一款nRNA工艺的疫苗也进入了II/III期。
此外前不久赛诺菲刚有RSV单抗在国内上市，而后这款真正意义上的RSV疫苗在全球都未完成III期临床的情况下率先申请中国注册，反而足见巴斯德对中国市场的重视。

 02  RSV疫苗的研发黑历史

1960s中期，一种经福尔马林灭活的RSV灭活疫苗被研发出来，但不仅没有通过保护效力试验，还导致了严重的安全事件——许多人在接种疫苗后不久后就暴露于RSV的自然感染，但灭活的RSV疫苗并没有保护他们免受RSV的侵袭，却发展为增强型呼吸道疾病（ERD），甚至出现了死亡病例——接种灭活RSV疫苗者反而成了病毒的"活靶子"。

此后调查发现，针对RSV病毒的F抗体才是疫苗起保护作用的关键，但这款灭活疫苗无法产生针对F蛋白的靶向抗体，也不能诱导CD8+T细胞免疫。相反它诱导了一种侵袭性的CD4+T细胞和细胞因子反应，由此导致了ERD效应（或AED效应）。ps：该反应也让2021年刚上市的新冠疫苗一度引起医疗专业人士的质疑和担忧。
灭活的RSV疫苗都不行，这款减毒的活疫苗够用吗？与传统减毒RSV疫苗有何区别？这款巴斯德开发的RSV减毒活疫苗主要有2个地方不太一样，一是抗原技术，二是给药途径。

 03  疫苗抗原并非传统减毒技术

传统的减毒手段主要是通过反复传代的方式减弱病原毒性和致病力，低剂量接种后可在人体内复制，刺激机体产生保护性抗体。但该疫苗在传统减毒工艺上还多了2个减毒特性：
/1/  删除了NS2基因：NS2基因是一种干扰素拮抗剂，可增强受感染上皮细胞的脱落，也可能导致小气道阻塞。NS2基因的缺失导致细胞免疫反应的增加，从而减少病毒复制、减少对呼吸道上皮的损伤，并可能增强适应性免疫反应。
/2/  聚合酶蛋白（L）的密码子L1030 缺失和聚合酶中遗传稳定的1030s错义聚合酶突变——L1030缺失还减弱了病毒复制和轻度温度敏感性，使得病毒仅能在局部体温较低的鼻腔复制，无法在下呼吸道复制，从而进一步实现减毒目的。

由于该疫苗在动物实验中具有减毒和免疫原性，且可以模拟轻度的自然感染，因此临床研究可以推进到血清阳性和血清阴性的儿童。

 04  疫苗接种方式是鼻内接种

从前面它的两个减毒特性可以看到，该疫苗大概率为鼻喷给药的方式接种。细胞免疫、粘膜免疫IgA和高水平的中和抗体是降低RSV疾病严重程度的关键，而通过鼻内给药的可以诱导全方位的局部和全身、先天和适应性的免疫反应。
黏膜免疫被认为预防呼吸道传染病极为有前途的研发方向，因此预防流感病毒、新冠病毒和RSV病毒感染的黏膜免疫疫苗都有开发或上市。

如国外应用较广泛的MedImmune公司开发的Flumist鼻喷流感疫苗，实际并不逊于肌肉注射的流感疫苗，而且具有保护关口前移的优势。
此外，人们基于目前的证据普遍认为，粘膜免疫的RSV疫苗不会带来AED/ERD效应。因此该款鼻喷给药的RSV减毒活疫苗除了能够规避了针刺接种带来的疼痛外，可能还将避免灭活RSV疫苗可能带来的AED/ERD效应的弊端。
但目前的随机对照研究显示，疫苗接种者尽管有良好的遗传稳定性和免疫原性，但疫苗组的流涕频率却超过了安慰剂组，这可能又是鼻内给药途径带来的。
至于该款RSV减毒活疫苗最终能否通过上市考验，我们只能拭目以待。