2024 年 9 月 19 日，德国最高医学奖-拉斯克奖（被誉为「诺奖风向标」）授予了美国国家科学院院士-华人学者陈志坚（Zhijian James Chen）教授拉斯克奖基础医学研究奖。陈志坚教授因发现能感知自身和外源 DNA 的 cGAS 酶而获此殊荣。陈志坚是天然免疫领域的开拓者之一，其主要研究方向一直致力于天然免疫领域中的细胞信号转导机制，特别是在 cGAS-STING 信号通路领域做出了众多开创性工作，破解了关于 DNA 免疫识别的百年难题。
图 1：拉斯克基础医学研究奖获奖得主陈志坚（图源：拉斯克医学奖官网）
陈志坚是第 6 位获得拉斯克奖的华人科学家，此前 5 位分别是：李卓皓（1962 年基础医学奖）、李敏求（1972 年临床医学奖）、简悦威（1991 年临床医学奖）、屠呦呦（2011 年拉斯克奖临床医学奖）、卢煜明（2022 年拉斯克奖临床医学奖）。由此可见，获得这个奖项是多么难能可贵！陈志坚教授曾说过：积累知识、打好基础，建立用科学方法思考和解决问题的能力，这种训练才是最重要的。那么让我们了解一下陈志坚教授有关 cGAS 酶的研究背景，及其在其领域持续深耕，取得的开创性成就吧！
环状 GMP-AMP 合成酶（cGAS）是 2013 年陈志坚教授发现的一种关键的胞质 DNA 感受器（该成果发表在 Science），它在感知细胞质中的 DNA 并激活固有免疫应答中发挥着至关重要的作用。cGAS 通过识别 DNA 并合成第二信使 cGAMP，进而激活干扰素基因刺激因子（STING）并触发 I 型干扰素和其他炎症因子的产生，构成了机体抵抗病原体感染的重要防线。然而，cGAS 的异常激活与多种自身免疫性疾病的发生发展密切相关，因此，深入理解 cGAS 的调控机制对于开发新的免疫治疗策略具有重要意义。当前，细胞周期的各个阶段对 cGAS 活性的调控提出了独特的挑战，细胞必须精确调控 cGAS 以防止对自身 DNA 的免疫反应，然而有关调控的机制尚不清楚。
2021 年德克萨斯大学西南医学中心的陈志坚团队在 Science 在线发表论文「Phosphorylation and Chromatin Tethering Prevent cGAS activation During Mitosis」，研究从细胞周期调控的角度，深入探究了 cGAS 在有丝分裂期的活性状态及其调控机制。发现在细胞进入有丝分裂期时，cGAS 与染色质的紧密结合以及其 N 端的磷酸化修饰共同作用，有效抑制了其活性。
图 2：文献来源（图源：Pubmed）
cGAS 在有丝分裂期间如何被调控，有丝分裂期间 cGAS 的抑制机制是什么？在有丝分裂期间，cGAS 的活性受到抑制，主要是通过两种机制实现的：首先，cGAS 在 N 端被激酶 Aurora B 过度磷酸化，这种磷酸化阻碍了 cGAS 对核染色质的感应；其次，cGAS 与染色质的结合阻止了其激活所需的寡聚化过程，这两种机制共同作用，确保了 cGAS 在有丝分裂期间与染色质结合时保持非活跃状态，从而避免自身免疫反应的发生。
图 3：cGAS N 端是感知染色质 DNA 和阻止线粒体中 cGAS 激活所必需的（图源：Science）
2023 年陈志坚研究团队于 Nature 发表题为「Ubiquitin-like Conjugation by Bacterial cGAS Enhances Anti-phage Defence」的文章，研究揭示了在细菌与噬菌体的相互作用中一种独特的免疫调控机制：细菌 cGAS 通过类似泛素化的修饰过程，增强了其在噬菌体感染时的防御信号。
图 4：文献来源（图源：Pubmed）
细菌中的 cGAS 如何通过一种类似泛素化的反应增强抗噬菌体防御？研究通过突变噬菌体基因组，筛选出了能够抵抗基于环二核苷酸的抗噬菌体信号系统（CBASS）的噬菌体突变体，并利用 X 射线晶体学解析了与 cGAS 相互作用的噬菌体蛋白 Vs.4 与 cGAMP（cGAS 的下游信号分子）复合物的结构。研究发现噬菌体蛋白 Vs.4 能够高亲和力地结合 cGAMP，通过形成六聚体复合物来螯合 cGAMP，抑制 cGAS 信号通路。Vs.4 蛋白提供了噬菌体对抗细菌 cGAS 激活和 CBASS 系统的一种机制，揭示了细菌与噬菌体之间在分子水平上的「军备竞赛」。
图 5：Vs.4 紧密结合并 cGAMP（图源：Nature）
以上所提及的两篇文章也只是陈教授数十年研究中的冰山一角。实际上，陈志坚教授早在 2002 年就已经在 Science 发表了研究论文。截止 2024 年，已经在 Cell 发文 15 篇，Nature 发文 10 篇，Science 发文 11 篇。由此可见，拉斯克基础医学研究奖的含金量有多高，也让我们一起小小的期待一下未来的某一天陈志坚教授能拿到「诺奖」的消息吧！
作者介绍：
陈志坚，1966 年出生于福建省泉州市安溪县，免疫学家，美国国家科学院院士，美国德克萨斯大学西南医学中心分子生物学教授。2014 年当选美国国家科学院院士，2018 年获得生命科学突破奖，2024 年荣获拉斯克基础医学研究奖。陈志坚是天然免疫领域的开拓者之一，破解了关于 DNA 免疫识别的难题，发现 cGAS、cGAMP、MAVS 等重要天然免疫分子，揭示了固有免疫的内部运作原理，为开发各种疾病的新疗法铺平了道路。
参考文献：
1、Li T, Huang T, Du M, Chen X, Du F, Ren J, Chen ZJ. Phosphorylation and chromatin tethering prevent cGAS activation during mitosis. Science. 2021 Mar 19.
2、Jenson JM, Li T, Du F, Ea CK, Chen ZJ. Ubiquitin-like conjugation by bacterial cGAS enhances anti-phage defence. Nature. 2023 Apr.
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