对阿尔茨海默病(AD)来说,有两个经典的病理特征,其中之一是患者大脑中过度累积的β-淀粉样蛋白斑块,另一个是tau蛋白导致的神经缠结。也正因如此,tau蛋白经常被认定为推动AD发展的“凶手”。
但在另一方面,tau蛋白本身又是神经元功能必不可少的,比如神经元非常依赖微管系统来进行重要分子的运输,而tau蛋白恰好就能发挥稳定微管的作用。只是当tau蛋白发生异常磷酸化,不断聚集并形成纤维缠结时,神经元就无法清除掉这部分“垃圾”蛋白,坏事也就随之发生了。
但这不是tau蛋白的所有故事。来自贝勒医学院的Hugo Belle教授长期致力于研究大脑神经系统的研究,在近期发表于《自然-神经科学》的研究中,他和同事共同证明,tau蛋白不仅维持常规的微管工作,还是阻止AD发生的关键成分。tau蛋白可以有效帮助神经胶质细胞清除掉毒性的脂质,减少对神经元的损伤。
各类细胞执行功能时会产生活性氧(ROS),过量的ROS会诱导氧化应激,以及各种毒性分子的产生,比如过氧化脂质。作为极其活跃的神经系统,神经组织不仅会产生大量ROS,神经元还会对高水平的ROS格外敏感,为此大脑也拥有了各种应对ROS影响的策略。
Belle教授曾发现,神经元在面对ROS后,会将产生的过氧化脂质输送到神经胶质细胞中,后者会累积这些脂质,并通过脂滴的形式将其与周围环境隔离开,后续甚至还能消化分解这些脂质用于能量供给,起到一石二鸟的作用。
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还有研究发现,在神经元或胶质细胞模型中过度表达tau蛋白时,能观察到高水平的ROS。而反过来,ROS增加时也可以上调斑马鱼中的tau蛋白表达。那么究竟tau蛋白与ROS之间有着哪些具体平衡机制呢?
在新研究的实验中,作者首先尝试在果蝇中的视网膜中过度表达了tau蛋白,该区域的胶质细胞同样会受到ROS的影响而形成脂滴。不过,当tau蛋白逐步不受控制累积后,胶质细胞的形态发生变化,不仅对ROS更敏感并且形成脂滴的能力明显变弱了。此外,果蝇大脑中过度累积tau蛋白,也会干扰胶质细胞的脂滴形成能力。这一点其实并没有特别出乎意料。
▲tau蛋白水平过高,胶质细胞的脂滴形成能力会受损(图片来源:参考资料[1])
随后,作者反其道行之,另外构建了缺乏tau蛋白的果蝇。然而,这些果蝇的表现并没有更好,胶质细胞同样无法正常收集过氧化脂质和形成脂滴,同时果蝇表现出了神经退行性的变化,尤其是运动能力缺陷表现明显。
而出现这一情况的原因在于,tau蛋白对胶质细胞脂滴形成是必不可少的,它不仅能够调节脂质代谢,也可以协助胶质细胞更好地应对ROS。这也说明tau蛋白具备一种全新的神经保护作用,同时tau蛋白需要保持在一个合理的水平,太多或者太少都会丢失它的保护效应。
Belle教授指出,tau蛋白常常被认为在神经退行性疾病中扮演“坏人”的角色,但新研究却表明,至少它们在胶质细胞中肯定是“好人”,这些结果也将让我们重新认识tau蛋白在健康大脑与神经疾病中的作用。