近年来,抗氧化领域最重磅的炸弹是:大量研究表明,抗氧化促癌。
早在2011年,一项发表在JAMA上的临床研究显示,通过膳食补充维生素E的健康男性,患前列腺癌的风险显著增加17%[1]。
2019年,瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员在《细胞》上发表一篇重磅研究论文,发现长期补充维生素E等抗氧化剂会促进KRAS驱动的肺癌转移[2]。
仅半年之后,美国Roswell Park癌症研究中心发表在JCO上的一项临床研究表明,在化疗前或期间服用抗氧化剂与癌症复发风险增加41%有关[3]。
就在去年,瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员又发现,维生素C等抗氧化剂还可以促进肿瘤里面长血管,进而促进肿瘤的进展[4]。
看完上述研究成果,我猜你很自然就想到了一个问题:既然抗氧化剂会促癌,那促氧化剂能不能抗癌呢?
还真能!
今天,由美国冷泉港实验室Lloyd C. Trotman领衔的研究团队,在《科学》杂志发表了一篇重要研究成果[5]。
他们基于独创的前列腺癌小鼠模型,发现在小鼠的饮用水中添加促氧化剂、水溶性维生素K前体——亚硫酸氢钠甲萘醌(MSB),可以持久地抑制前列腺癌的进展。他们还发现,MSB是通过一种独特的氧化性细胞死亡机制杀死癌细胞。
值得一提的是,除了可以抗癌之外,Trotman团队还发现,MSB还可以通过类似的机制,将致死性X连锁肌管肌病小鼠模型的生存时间延长1倍。
▲ 论文首页截图
作为一名研究前列腺癌的专家,Lloyd C. Trotman对2011年发表的SELECT研究数据印象深刻。
要知道,SELECT研究本身是想探索补充硒或维生素E在健康男性中预防前列腺癌的效果,结果二者不仅不具有防癌的效果[6],反而增加了受试者患前列腺癌的风险[1]。
这一发现让人大跌眼镜。
在随后的几年里,陆续有多个研究发现了抗氧化剂的促癌作用。这让Trotman团队不得不思考一个问题:促氧化剂有可能具备抗癌的功能吗?这个问题并没有确切的答案。
在上述背景之下,Trotman团队基于实验室自主研发的、可荧光成像的转移性前列腺癌小鼠模型RapidCaP,探索了促氧化剂是否存在抗癌作用。这个研究使用的促氧化剂主要为维生素K前体——甲萘醌(又称维生素K3),而且以水溶性亚硫酸氢钠甲萘醌(MSB)的形式给药(浓度为150μg/ml)。
在连续18周的成像研究过程中,研究人员发现,与饮水的对照组小鼠相比,饮用水添加MSB的小鼠表现出显著且持久的治疗反应。值得一提的是,MSB治疗效果的持久性甚至超过了去势疗法。
▲ MSB的治疗效果
那么,那些对MSB敏感的癌细胞,究竟是如何被MSB杀死的呢?
Trotman团队将MSB杀死的癌细胞,与细胞凋亡、程序性坏死和铁死亡的细胞做了比较。他们发现,三种常见死亡方式的阻断药物,不能抑制MSB对细胞的杀伤作用。这说明,MSB杀死的癌细胞的方式,与上述三者不同。
在后续的研究中,他们证实MSB诱发的是一种独特的氧化性细胞死亡机制。
▲ MSB治疗后,癌细胞的死相
为了揭示这种独特的死亡机制,Trotman团队开始在全基因组层面筛选调节因子。
从筛查的总体来看,内吞作用与MSB诱导的细胞死亡密切相关。随后基因层面的分析发现,MSB会氧化磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)VPS34的关键半胱氨酸,导致VPS34失活。而VPS34是内体上调节内吞(囊泡和膜的转运)和自噬的核心成分。一旦VPS34失活,初级内体的形成就会出现异常,进而导致细胞死亡。
Trotman团队将MSB诱导的这种独特死亡方式命名为“triaptosis”。
▲ 机制示意图[7]
上述机制让Trotman团队想到了另一种疾病——X连锁肌管肌病(XLMTM)。
这是一种罕见的、MTM1基因突变引起的、会危及生命的先天性肌肉疾病。由于MTM1磷酸酶是VPS34的拮抗剂,因此MTM1的缺失,会增强VPS34的功能。
因此,Trotman想知道,能抑制VPS34活性的MSB,是否能治疗X连锁肌管肌病。
他们先构建了X连锁肌管肌病小鼠模型,发现这些小鼠存活时间中位数是1个月,这与之前报道的类似。让他们欣喜的是,那些在饮用水中加入MSB(150μg/ml)的X连锁肌管肌病小鼠模型,中位存活时间是62天。
而且,MSB治疗组的体重有所增加,肌肉组织学和肌纤维超微结构也得到了改善。
▲ MSB治疗X连锁肌管肌病小鼠模型的效果
总的来说,Trotman团队的这项研究成果表明,促氧化剂甲萘醌(维生素K3)可以通过抑制激酶VPS34的活性,破坏癌细胞的内吞,导致癌细胞发生独特的“triaptosis”死亡。这不仅意味着促氧化剂具有抗癌能力,而且还指出了一个治疗癌症的新方向,靶向“氧化还原检查点”。
此外,研究揭示的机制,还意外地为罕见病X连锁肌管肌病找到了一种潜在的疗法,未来也值得开展进一步探索。
最后,需要提醒大家的是,这项基础研究还不足以支持在临床上使用MSB治疗前列腺癌,未来还需要临床研究检验MSB的疗效。此外,长期补充促氧化剂可能会产生有害后果[8]。
参考文献:
[1].Klein EA, Thompson IM Jr, Tangen CM, et al. Vitamin E and the risk of prostate cancer:the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial(SELECT). JAMA. 2011;306(14):1549-1556. doi:10.1001/jama.2011.1437
[2].Wiel C, Le Gal K, Ibrahim MX, et al. BACH1 Stabilization by Antioxidants Stimulates Lung Cancer Metastasis. Cell. 2019;178(2):330-345.e22. doi:10.1016/j.cell.2019.06.005
[3].Ambrosone CB, Zirpoli GR, Hutson AD, et al. Dietary Supplement Use During Chemotherapy and Survival Outcomes of Patients With Breast Cancer Enrolled in a Cooperative Group Clinical Trial(SWOG S0221). J Clin Oncol. 2020;38(8):804-814. doi:10.1200/JCO.19.01203
[4].Wang T, Dong Y, Huang Z, et al. Antioxidants stimulate BACH1-dependent tumor angiogenesis. J Clin Invest. 2023;133(20):e169671. Published 2023 Oct 16. doi:10.1172/JCI169671
[5].Swamynathan MM, Kuang S, Watrud KE, et al. Dietary pro-oxidant therapy by a vitamin K precursor targets PI 3-kinase VPS34 function. Science. 2024;386(6720):eadk9167. doi:10.1126/science.adk9167
[6].Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ, et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers:the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial(SELECT). JAMA. 2009;301(1):39-51. doi:10.1001/jama.2008.864
[7].Pannia E, Dowling JJ. A pro-oxidant suppresses unrelated diseases. Science. 2024;386(6720):380-381. doi:10.1126/science.adt2538
[8].Shieh PB, Kuntz NL, Dowling JJ, et al. Safety and efficacy of gene replacement therapy for X-linked myotubular myopathy(ASPIRO):a multinational, open-label, dose-escalation trial. Lancet Neurol. 2023;22(12):1125-1139. doi:10.1016/S1474-4422(23)00313-7