用户名:  密码:   
网站首页即时通讯活动公告最新消息科技前沿学人动向两岸三地人在海外历届活动关于我们联系我们申请加入
栏目导航 — 美国华裔教授专家网科技动向生物医学
关键字  范围   
 
严欢/石正丽团队首次提出人工设计病毒受体
来源:iNature前沿 | 2024/11/3 19:34:43 | 浏览:71 | 评论:0

受体识别是病毒感染与传播过程中的关键事件。受体既是理解病毒进入宿主细胞机制的核心线索,也是构建感染模型、推动机制研究和药物研发的基础。然而,天然受体鉴定工作存在较高的不确定性与滞后性,有些重要病毒的受体鉴定几十年未有突破,严重阻碍了相关病毒学研究的深入推进。

2024年10月30日,武汉大学生命科学学院/病毒学国家重点实验室严欢团队、广州实验室/中国科学院武汉病毒研究所石正丽团队以及华盛顿大学David Veesler团队合作,在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为:Design of customized coronavirus receptors的研究论文。

该研究首次提出了“定制化病毒受体(CVR)”的概念,旨在不依赖天然受体的条件下构建易感细胞模型。基于该技术,研究团队为多种冠状病毒成功设计了功能性人工受体,并通过合作深入探索了人工受体发挥功能的机制及其多方面的应用价值。

严欢/石正丽团队首次提出人工设计病毒受体
该设计策略采取类似于“乐高积木”的模块化设计思路,将完整受体分解为“病毒结合域(VBD)”与“人工受体框架(ARS)”两部分分别进行设计与优化。通过截取天然受体的多种结构与功能模块并重组得到具有一定兼容性的ARS,通过抗体改造、文库筛选、蛋白质从头设计等手段获得靶向特定表位的VBD作为特异性模块,最终通过分子嫁接生成候选受体(图1)。

严欢/石正丽团队首次提出人工设计病毒受体
图1:人工病毒受体(CVR)的模块化设计思路

严欢团队从新冠病毒受体ACE2出发,通过不断截短、替换ACE2序列,发现受体可以被完全替换为不含任何ACE2序列的人工受体分子,并通过一系列生化与分子生物学手段揭示了影响受体功能性的关键因素,开发了一套适用于冠状病毒的人工受体模块化设计方案(图2)。在此基础上,研究团队通过对新冠病毒Spike蛋白的多种结合表位进行系统性测试,揭示了人工受体所识别的表位对受体功能性的重要影响,并阐明了其分子机制。

严欢/石正丽团队首次提出人工设计病毒受体
图2:冠状病毒定制化人工病毒受体示意图

值得一提的是,研究团队发现一种结合新冠病毒NTD特定表位的人工受体(S2L20-CVR),意外地可以通过结合经典的CTD受体结合域(RBD)之外的区域发挥功能,通过与David Veesler团队合作,揭示了这一特殊的功能性受体通过一种类似于“分子棘轮”的机制强制三个CTD结构域处于“开放”构像,进而发挥功能。这意味着SARS相关冠状病毒完全有能力利用NTD结合受体并实现有效入侵。

此外,研究团队发现,结合鼠肝炎冠状病毒(MHV)Spike蛋白 CTD结构域的人工受体也具有良好的受体功能性,这说明尽管MHV利用NTD识别其天然受体CEACAM1a,其CTD仍然保有充当RBD的能力。这些发现表明冠状病毒Spike蛋白可以兼容多种方式激活其融合机器并介导病毒入侵。

研究团队通过纳米抗体噬菌体文库淘选的手段获取了一系列特异性病毒识别模块,成功为来自6个不同亚属的12种冠状病毒设计了人工受体,其中多种病毒天然受体仍不明确(图3)。研究团队基于外源表达人工受体的工程化细胞,利用病毒膜融合实验、假病毒入侵实验以及可扩增型VSV嵌合病毒感染实验等手段验证了受体功能性。通过与石正丽团队合作,CVR感染模型成功实现了HKU5等冠状病毒的分离培养。这些工作为冠状病毒基础研究与抗病毒药物研发提供了具有重要价值的感染模型资源。

严欢/石正丽团队首次提出人工设计病毒受体
图3:利用纳米抗体淘选技术为不同冠状病毒定制化功能性受体

综上,该研究通过模块化设计思路,开发出一套兼容性、可拓展的人工病毒受体设计策略,成功实现了多种冠状病毒功能性受体的定制化设计。尽管本研究以冠状病毒为主要研究对象,理论上该策略也可以为其他自然存在的病毒设计受体,但实现最佳受体功能的难度可能因病毒而异。通过为一些受体未明且缺乏感染模型的病毒设计人工受体,有望突破病毒学研究瓶颈,促进相关病毒感染致病机制的基础研究以及疫苗与抗病毒药物的开发(图4)。

严欢/石正丽团队首次提出人工设计病毒受体
图4:人工病毒受体的科学与应用价值

严欢教授、石正丽研究员和David Veesler教授为该论文的共同通讯作者;武汉大学生命科学学院博士生刘鹏、硕士生黄美玲,中国科学院武汉病毒研究所博士后郭华,以及华盛顿大学Matthew McCallum为该论文的共同第一作者。


相关栏目:『生物医学
近30年来,这5个癌症增长最明显!抓住癌症早期的5个信号 2024-11-06 [25]
新证据:长期喝酒增加结直肠癌风险!尤其是年轻人,不要不听劝! 2024-11-06 [23]
大选之际,华人女子非法入境美国被查出超高致死率传染病,民主党又添一债! 2024-11-04 [53]
肥胖促癌的原因找到了!《科学》子刊:这种“酸”让肿瘤长得更快 2024-10-31 [93]
促氧化剂抗癌实锤了!科学家首次发现,维生素K3以独特的方式杀死癌细胞丨科学大发现 2024-10-31 [102]
哈佛博士生疯狂实验:一个月狂吃720个鸡蛋身体会怎样?结果大意外… 2024-10-31 [123]
几点睡觉算是熬夜?13万人研究提醒:不是11点,也不是12点,很多人搞错了 2024-10-31 [103]
免疫系统中的microRNA调控:历史与展望 2024-10-31 [37]
科学家借人类干细胞助猴子重见光明 2024-10-27 [133]
哈佛权威脑科学家20年研究:学习不好,情绪低落,比吃药更管用的方法是它! 2024-10-21 [323]
相关栏目更多文章
最新图文:
:《2019全球肿瘤趋势报告》 :阿尔茨海默病预防与干预核心讯息图解 :引力波天文台或有助搜寻暗物质粒子 :Sail Through the Mist - SoCal Innovation Forum 2019(10/5) 游天龙:《唐人街》是如何炼成的:UCLA社会学教授周敏的学术之路 :“为什么海外华人那么爱国,但是让他回国却不愿意?...“ :学术出版巨头Elsevier 彻查433名审稿人“强迫引用”黑幕 :中国336个国家重点实验室布局
更多最新图文
更多《即时通讯》>>
 
打印本文章
 
您的名字:
电子邮件:
留言内容:
注意: 留言内容不要超过4000字,否则会被截断。
未 审 核:  是
  
关于我们联系我们申请加入后台管理设为主页加入收藏
美国华裔教授专家网版权所有,谢绝拷贝。如欲选登或发表,请与美国华裔教授专家网联系。
Copyright © 2024 ScholarsUpdate.com. All Rights Reserved.