匠人精神，英文是Craftsman’s spirit，是一种职业精神，它是职业道德、职业能力、职业品质的体现，是从业者的一种职业价值取向和行为表现。“匠人精神”的基本内涵包括敬业、精益、专注、创新等方面的内容。
匠人们喜欢不断雕琢自己的产品，不断改善自己的工艺，享受着产品在双手中升华的过程。工匠们对细节有很高要求，追求完美和极致，对精品有着执着的坚持和追求，把品质从0提高到1，其利虽微，却长久造福于世。
论匠人精神，日本人及日本制造业在这方面发挥的淋漓尽致。本文将通过对中外制药（Chugai）的研发案例分析日本制药领域的匠人精神，希望对中国制药研发者有所启发。
中外制药研发的Emicizumab是一种通过桥接活化因子 IX（FIXa）和因子 X（FX）替代活化因子 VIII（FVIIIa）的部分辅因子功能（图1）的双抗。 它适用于常规预防，以预防或减少所有年龄的成人和儿童、新生儿和年龄较大的血友病（Hemophilia）A 伴随或不伴随 FVIII 抑制剂的出血事件的频率。

图1. Emicizumab作用机制示意图
Emicizumab于2017年获得FDA批准上市，在上市第一年就实现年销售超10亿美元而成为一款重磅产品，2023年的销售更是达到了45亿美元。
Emicizumab采用common light chain策略，利用CDR shuffling建库筛选获得common light chain（图2），然后通过其ART-Ig（Bispecific Antibody Manufacturing Technology）平台表达纯化获得双抗。

图2. common light chain筛选示意图
中外制药通过分别筛选FIXa及FX抗体再组装成双抗进行进一步筛选得到Lead分子。FIXa及FX抗体分别获得200个抗体，两两组合得到4万个双抗需要进行表达、纯化、功能筛选（图3），其工作量可想而知，这种筛选方式恐怕也只有具有匠人精神的制药人才能做到。

图3. Emicizumab筛选流程
尽管通过common light chain形成的双抗成药性较好，但common light chain往往对抗体亲和力的贡献相当有限，因此一般来说是以牺牲亲和力为代价的。
Emicizumab的成功并未让中外制药止步于此，而是随即开发了Emicizumab的下一代产品NXT007。
为了解决common light chain对亲和力贡献低的问题，中外制药使用了light chain shuffling的方法分别与FIXa及FX重链组合构建噬菌体展示库进行筛选分别获得1000个单抗。如果直接两两组合将得到一百万个双抗，这显然超出了手工筛选的范围。于是将1000个单抗分别与Emicizumab的另一臂组合成双抗进行筛选分别获得2个及800个Lead分子，再两两组合而成1600个双抗进行进一步筛选从而获得最终的Lead分子NXT007（图4）。

图4. NXT007的筛选流程
从临床前的结果可以看出，相较于Emicizumab，NXT007的体外活性有了明显的提高（图5）。

图5. Emicizumab与NXT007的体外活性比较
NXT007采用了中外制药的FAST-Ig（Four-chain Assembly by electrostatic Steering Technology-Immunoglobulin）平台，可以通过电荷减少轻重链的错配（图6）。

图6. FAST-Ig平台示意图
此外，为了延长半衰期，Emicizumab采用了中外制药的ACT-Fc平台（图7），通过增强抗体Fc与FcRn在pH6.0的亲和力来增强抗体的循环从而延长PK。

图7. ACT-Fc平台示意图
Emicizumab目前的给药频率为每周、每2周、或每4周皮下注射，而NXT007在临床上的给药频率为每4周皮下注射。
从Emicizumab到NXT007，我们可以看到中外制药研发人员的匠人精神，把分子的设计及筛选等细节做到极致，而这种匠人精神正是大多数追求速度的中国药企所缺乏的。但这种匠人精神可能恰恰是日本创新药能走上世界舞台并成为重磅产品的关键。