有，虽然比例不高，但就PD-1而言，会引起胃肠道、内分泌腺、皮肤和肝脏等等的副作用，严重甚至会引起死亡。然而比副作用更可怕的是——疾病超进展。近日，发表在《肿瘤学年鉴》以及《PNAS》上的两篇研究就为我们揭开了疾病超进展之谜！更重要的是，来自日本的科学家找到了破解疾病超进展的方法！

什么是疾病超进展？

在某些接受PD-1/PD-L1抑制剂的患者中，研究人员发现这些患者的肿瘤非但没有缩小，反而生长的更快了！病情更加严重。而这种现象就被称之为“疾病超进展”。

免疫治疗对于癌症患者来说，本是一副良药，但是疾病超进展却让某些患者的良药变成了毒药。

然而直到2017年，医学界才正式提出了疾病超进展这个概念。对于疾病超进展，我们有着太多的谜团：什么样的患者会发展超进展？如何避免超进展？

20%的患者在接受PD-1治疗后出现疾病超进展

为了解答上述的这些疑问，来自韩国延世大学医学院Lee seung hyun教授及其团队对2014年至2018年期间接受PD-1/PD-L1治疗的263位非小细胞肺癌患者进行分析。为了进一步划分和明确疾病超进展的界限，研究人员把观察时间确定在开始接受PD-1/PD-L1治疗的12周内。同时，他们也从肿瘤生长动力学（TGK，肿瘤组织的最长直径变化）、肿瘤生长速率（TGR，肿瘤组织的体积变化）以及治疗失败时间（TTF）三个指标来定义疾病超进展。

然而结果显示：竟然有20%的患者在接受PD-1/PD-L1治疗后出现疾病超进展现象！

比例高达18.9%！要知道，PD-1/PD-L1抑制剂在患者中有效率也仅有20~40%。在生存期方面，出现疾病超进展的患者生存时间也大大缩短。与那些疾病出现进展，但没有达到超进展的患者相比，疾病超进展的患者无进展生存期由48天缩到19天；中位总生存期也从205天锐减到50天。

调节T细胞：疾病超进展的真凶

在韩国延世大学医学院的研究团队在分析疾病超进展的同时，来自日本国立癌症中心的研究小组也对疾病超进展背后的机制展开了研究。研究人员首先排除了基因突变的可能性，因为在疾病超进展和非疾病超进展的患者中没有什么显著的差异。随后研究人员将目标转向了患者的免疫细胞。在对比了疾病超进展患者以及非超进展患者在治疗前后的免疫细胞状态后，研究人员发现在接受PD-1/PD-L1治疗前，患者体内PD-1阳性的肿瘤浸润调节T细胞在数量和分布都相差无几。

但是在接受PD-1/PD-L1治疗后，却出现了显著的差距：

发生疾病超进展患者体内的PD-1阳性的肿瘤浸润调节T细胞的数量增加了，相反，非超进展患者体内的数量水平却减少了。

原来，在我们体内，不仅仅是发挥杀灭肿瘤细胞作用的细胞毒性T细胞与PD-1/PD-L1药物结合，调节T细胞也会与PD-1/PD-L1结合激活细胞，发挥作用。可与细胞毒性T细胞不同的是，调节T细胞会抑制其他免疫细胞的作用。

如何阻止疾病超进展？

研究人员进一步分析比较了调节T细胞与其他免疫T细胞的差异，还真发现了不同点：在调节T细胞表面，CTLA-4、OX40、CCR4、LAG-3等其他免疫检查点分子的表达水平都更高。那么通过这些免疫检查点抑制剂是不是可以治疗或者预防疾病超进展呢？这些也都积极研究中。虽然我们对疾病超进展还有很多疑问没有解决，但是科研人员的不懈努力和积极探索，为我们指明了一条可行的方案，相信在不久的将来，免疫治疗将克服重重困难，为更多的癌症患者提供希望。

参考资料：

1、  Kim C G, Kim K H, Pyo K H, et al. Hyperprogressive disease during PD-1/PD-L1 blockade in patients with non-small-cell lung cancer. Annals of Oncology（2019）

2、  Kamada T, Togashi Y, Tay C, et al. PD-1+ regulatory T cells amplified by PD-1 blockade promote hyperprogression of cancer.PNAS（2019）