3月16日，颜宁团队背靠背发表两篇PNAS论文。不止如此，据颜宁教授本人在微博上透露，颜宁团队是“三篇顶尖论文在同一周发表”，其中一篇还因“达不到Yan Lab的标准”，被差一个档次数据的论文抢先了发了Cell，而憾失一篇Cell论文（颜老师表示真心对不起这位同学）。颜宁还表示心疼对不起学生：“他只发了几篇Science和Nature，没发过Cell”。
图源颜宁微博@nyouyou
据不完全统计，2021年，颜宁团队已在Science，PNAS 等顶级期刊发表5项研究成果，在电压门控钠（Nav）通道，己糖蛋白等结构取得了重要进展。5篇论文如下：
颜宁实验室成员组合照（普林斯顿大学的刘易斯·托马斯实验室大楼外 ）图源返朴
01
在人类电压门控钠（Nav）通道的9个亚型中，脑和心脏亚型Nav1.1和Nav1.5各自携带400多个错义突变，分别与癫痫和心脏疾病有关。高分辨率结构对于疾病变体的结构-功能关系解剖是必需的。2021年3月16日，普林斯顿大学颜宁及清华大学潘孝敬共同通讯在PNAS 在线发表题为“Comparative structural analysis of human Nav1·1 and Nav1·5 reveals mutational hotspots for sodium channelopathies”的研究论文，该研究该研究报告了分辨率为3.3Å的全长人Nav1.1-β4复合体的cryo-EM结构以及随附论文中的Nav1.5-E1784K变体。分别解决了Nav1.1和Nav1.5中多达341和261种与疾病相关的错义突变。比较结构分析显示了Nav1.1和Nav1.5共有的几类疾病突变。其中，孔结构域上方的细胞外环上的大多数突变以及选择性过滤器的支持片段可能会损害结构完整性，而孔结构域和电压感应结构域上的那些突变大多会干扰机电耦合和快速失活。该研究对这些突变的系统结构描述提供了对其致病机制的重要见解，这将有助于开发针对各种钠通道病的精确治疗性干预措施（点击阅读）。
02
Nav1.5是心脏中主要的电压门控Na +（Nav）通道。Nav1.5突变与各种心脏疾病有关，例如3型长QT综合征（LQT3）和Brugada综合征（BrS）。E1784K是在LQT3和BrS患者中均发现的常见突变。2021年3月16日，普林斯顿大学颜宁及清华大学潘孝敬共同通讯在PNAS 在线发表题为“Structure of human Nav1·5 reveals the fast inactivation-related segments as a mutational hotspot for the long QT syndrome”的研究论文，该研究介绍了人类Nav1.5-E1784K变体的cryo-EM结构，其总分辨率为3.3Å。其结构几乎与结合奎尼丁的野生型人Nav1.5的结构相同。91和178点突变分别与LQT3和BrS相关的结构作图揭示了LQT3突变的独特分布模式。BrS突变在结构上均匀分布，而LQT3突变则主要聚集在重复III和IV中与门控，电压感应特别是失活有关的片段上。总之，给出的结构分析提供了对几种主要通道病变中数十个Nav突变的全面概述，为准确理解其致病机理奠定了基础，并揭示了过去几十年积累的大量实验和临床观察的分子基础（点击阅读）。
03
Na v 1.5是心脏中主要的电压门控Na +（Na v）通道，是I类抗心律不齐药物的主要靶标。2021年3月8日，普林斯顿大学颜宁团队在ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION（IF=13）在线发表题为“Structural Basis for Pore Blockade of the Human Cardiac Sodium Channel Nav15. by the Antiarrhythmic Drug Quinidine”的研究论文，该研究介绍了以3.3Å分辨率结合于奎尼丁（一种Ia类抗心律不齐药物）的全长人Na v 1.5的冷冻电镜结构。奎尼丁在孔结构域中位于选择性过滤器的正下方，并由重复序列I，III和IV的残基协调。奎尼丁对孔的阻滞是通过直接阻止离子渗透路径和诱导旋转固定细胞内门的不变Tyr残基来实现的。在存在flecainide（一种Ic类药物）的情况下，与截短的大鼠Na v 1.5进行结构比较，发现孔域内两种抗心律不齐药物的独特结合姿势。总之，该研究揭示了I类抗心律不齐药物作用机理的分子基础（点击阅读）。
04
2021年1月14日，普林斯顿大学颜宁及清华大学闫创业共（西湖大学为第一单位）同通讯在Science 在线发表题为“A structure of human Scap bound to Insig-2 suggests how their interaction is regulated by sterols”的研究论文，该研究介绍了在25HC存在下对人Scap和Insig-2复合物的冷冻EM分析，以平均分辨率为3.7Å确定了跨膜（TM）域。解决了Scap中的固醇感测域（SSD）和Insig-2中的所有六个TM。25HC分子夹在Scap的S4-S6片段与膜腔小叶中Insig-2的TMs 3/4之间。Scap-S4段中间的展开对于25HC结合和Insig缔合至关重要（点击阅读）。
05
2021年1月5日，清华大学药学院尹航团队与原清华大学生命科学学院、医学院、现普林斯顿大学分子生物学系颜宁团队合作，共同通讯在PNAS 在线发表题为“Orthosteric-allosteric dual inhibitors of PfHT1 as selective anti-malarial agents”的研究论文，该研究通过抑制恶性疟原虫中唯一的己糖转运蛋白-恶性疟原虫己糖转运蛋白1（PfHT1），开发了一种“选择性饥饿”策略，提供了一种对抗多种药物疟原虫的方法（点击阅读）。
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