北京时间2023年6月7日晚23时，美国纽约大学朗格医学中心的林大宇（Dayu Lin）实验室在Nature杂志在线发表了题为“Antagonistic circuits mediating infanticide and maternal care in female mice”的论文。
该研究首次报道了终纹床核（principal component of the bed nucleus of stria terminalis, BNSTpr）控制着雌性小鼠的杀婴行为，并发现控制杀婴行为和母爱行为的神经回路之间相互拮抗，并最终决定雌性对新生儿的行为表现。
几乎所有哺乳动物的新生儿都非常脆弱，它们的生存极大地依赖于父母的照顾和保护，尤其是母亲的哺育和关怀。通常情况下，母亲在新生儿出生后会自然地展现出强烈的母爱行为，包括哺乳、轻吻、拥抱、关心和照顾自己的孩子。然而，并非所有母亲都能展现出这种母爱行为。一些母亲，尤其是患有严重产后抑郁症的母亲，很难与自己的孩子建立紧密的情感联系。在这种情况下，她们很难表现出对新生儿的母爱行为，反而可能忽视婴儿的需求，甚至在极端情况下表现出虐待杀害婴儿的行为。这种虐待新生儿的情况在全球范围内普遍存在，对新生儿及其周围成年人的身心健康产生深远影响，并给社会带来巨大负担。尽管其社会影响广泛，但虐待杀害新生儿的神经机制尚不完全清楚。
在自然界中，雌性虐杀同类幼崽的行为并不罕见【1,2】。生活在野外的非哺乳期雌性动物，由于有限的食物和生存空间，通常倾向于杀死不熟悉的同类幼崽，以获得更多的资源和生存空间，同时为将来繁育自己的后代准备更多的生存条件。而哺乳期的雌性动物则通常表现出强烈的母爱行为，保护并照顾自己的幼崽。
与我们对控制杀婴行为的神经机制了解甚少不同，过去几十年的研究已经清楚的表明位于下丘脑中的内侧视前区（medial preoptic area, MPOA）对于母爱行为的表达是必不可少的【3-5】。其中2018年林大宇实验室就发现并报道了下丘脑内侧视前区（medial preoptic area, MPOA）中表达雌激素受体1（estrogen receptor alpha，Esr1）的神经元控制着雌性小鼠的母爱行为【5】。基于杀婴行为和母爱行为在时间上不会同时发生，下丘脑内侧视前区（medial preoptic area, MPOA）中控制母爱行为的神经元主要为抑制性神经元的事实。作者团队首先给出了一个假设，认为控制杀婴行为的脑区很可能与下丘脑内视前区（medial preoptic area, MPOA）中控制母爱行为的神经元相互抑制。基于这一假设，作者团队首先在雌性小鼠中选择性的杀死或者通过化学遗传学的方法特异性的抑制下丘脑内侧视前区（medial preoptic area, MPOA）中表达雌激素受体1（estrogen receptor alpha，Esr1）的神经元，发现可以显著的增加杀婴行为。
随后作者团队在Swiss Webster品系的雌性Ai6小鼠【6】中，使用高滴度的AAV1-Syn-Cre示踪标记与MPOA相连接的所有神经元。然后，在小鼠表现出杀婴行为后，对全脑进行c-Fos组织免疫染色。通过对全脑的c-Fos染色结果和与示踪神经元的共标记率进行分析，作者团队选定了七个最有可能的脑区（BNSTpr, MeApd, VMHvl, PVN, PVT, SUM and PMv）。然后，使用化学遗传学的方法在C57BL/6品系的雌性小鼠中激活这些与MPOA相连的脑区，并观察C57BL/6雌性小鼠对新出生幼鼠（出生1-5天）的行为反应。作者团队发现当激活与MPOA相连接的VMHvl神经元时，成年C57BL/6雌性小鼠表现出回避幼鼠的行为。当激活与MPOA相连接的MeApd神经元时，成年C57BL/6雌性小鼠表现出杀婴行为，同时也表现出舔舐幼鼠的行为（通常被认为是母爱行为的一种，成年鼠通过舔舐幼鼠来帮助幼鼠排泄，同时保持其身体的清洁）。当激活与MPOA相连接的BNSTpr神经元时，成年C57BL/6雌性小鼠表现出特异性的杀婴行为。
随后，通过组织免疫染色，作者团队发现与MPOA相连接的BNSTpr神经元同样也表达雌激素受体1（Esr1）。通过光遗传学的方法，作者团队展示了瞬时激活BNSTprEsr1神经元可以即时诱导出杀婴行为。这种诱导的杀婴行为不仅表现在成年处女雌鼠对不熟悉的幼鼠上，在有着强烈母爱行为的哺乳期母鼠对亲生幼鼠上也同样适用。此外，还值得一提的是，作者团队还发现激活BNSTprEsr1神经元并不能稳定诱导对成年鼠的攻击行为，说明BNSTprEsr1神经元介导的攻击行为是特定针对幼崽的，并非广泛的攻击行为。通过化学遗传学的方法，作者团队还展示了，当抑制BNSTprEsr1神经元时，通常表现杀婴行为的Swiss Webster品系处女雌鼠不再表现出杀婴行为。相反地，相当一部分雌鼠开始表现出母爱行为。
作者团队随后利用ChR2介导的神经环路检测方法在小鼠大脑切片中进行实验，发现控制杀婴行为的BNSTprEsr1和控制母爱行为的MPOAEsr1通过单突触直接相互抑制。在确认了这种相互抑制关系后，作者团队进一步验证了这种相互抑制对于成年雌性小鼠对幼鼠的行为意义。通过精巧的实验设计，作者团队用光遗传学方法激活或者阻断BNSTprEsr1和MPOAEsr1之间的相互抑制性投射。当阻断母爱行为控制中心MPOAEsr1对杀婴行为控制中心BNSTpr的抑制时，成年雌性小鼠的杀婴行为显著增加；相反，当激活母爱行为控制中心MPOAEsr1对杀婴行为控制中心BNSTpr的抑制时，成年雌性小鼠的杀婴行为显著降低。同样的，当阻断杀婴行为控制中心BNSTprEsr1对母爱行为控制中心MPOA的抑制时，成年雌性小鼠的杀婴行为显著降低；而当激活杀婴行为控制中心BNSTprEsr1对母爱行为控制中心MPOA的抑制时，成年雌性小鼠的母爱行为显著降低。综合这些结果，显示控制杀婴行为的BNSTprEsr1和控制母爱行为的MPOAEsr1不仅独立的控制着各自的行为，同时通过相互抑制影响着对方行为的表达。
在成年雌鼠怀孕生产后，它们的行为表现会从倾向于杀婴行为转变为强烈的母爱行为。这背后的神经机制又是什么呢？作者团队使用光纤记录的方法，在成年雌鼠不同繁育时期对幼鼠表现出不同行为时，通过长时程的GCaMP在体记录，检测BNSTprEsr1和MPOAEsr1神经元的反应情况。发现，与表现杀婴行为的成年处女雌鼠相比，哺乳期母鼠的MPOAEsr1神经元对幼鼠有着更强的神经反应。然而，BNSTprEsr1神经元在母鼠表现母爱行为时几乎没有反应，而当成年处女雌鼠攻击幼鼠时，BNSTprEsr1神经元则显示出明显的活动。综合来看，BNSTprEsr1和MPOAEsr1对幼鼠表现出相反的神经反应。
为了更加深入的解答是什么生理机制导致了BNSTprEsr1和MPOAEsr1对幼鼠表现出相反的神经反应。作者团队采用了体外膜片钳记录技术，检测了表现不同行为的成年雌性小鼠的BNSTprEsr1和MPOAEsr1神经元的兴奋性情况。发现，与BNSTprEsr1和MPOAEsr1对幼鼠表现出相反的神经反应一致，BNSTprEsr1和MPOAEsr1神经元的兴奋性也呈现相反的变化趋势。当雌鼠生崽成为母鼠后，MPOAEsr1的神经兴奋性增加，而BNSTprEsr1的神经兴奋性则降低。此外，与其杀婴概率一致，C57BL/6品系的成年处女雌性小鼠的BNSTprEsr1神经元兴奋性显著低于Swiss Webster品系的成年处女雌性小鼠的BNSTprEsr1神经元。
图1：调控杀婴行为和母爱行为的神经环路之间的对立关系以及它们在不同繁育状态下的变化
综合以上所有结果可以看出，对幼崽行为的不同表现与BNSTprEsr1和MPOAEsr1神经元对幼崽的不同反应密切相关。这种不同反应受到神经元的兴奋性水平的调控。具体而言，在表现杀婴行为时，BNSTprEsr1神经元显示出较高的兴奋性，而在表现母爱行为时，MPOAEsr1神经元显示出较高的兴奋性。当幼崽信息传递到大脑时，如果BNSTprEsr1神经元表现出较高的反应，它会抑制MPOAEsr1神经元的反应，从而抑制母爱行为的表达，并最终导致虐待甚至杀害幼崽的行为。相反，如果MPOAEsr1神经元表现出较高的反应，它会抑制BNSTprEsr1神经元的反应，从而抑制杀婴行为的表达，并最终促使母爱行为的表达（图一）。
这项研究深入阐明了BNSTprEsr1在雌性虐待杀害幼崽行为中的关键作用，并系统的揭示了虐待杀害幼崽和母爱行为之间转换的机制，这一发现为我们更深入的理解虐待杀害幼崽行为和母爱行为的神经机制提供了重要线索。此外，这项研究还为开发治疗严重产后抑郁等精神类疾病导致的婴儿虐待问题提供了理论基础，为制定可行的解决方案提供了指导。这对于改善婴幼儿保护和促进家庭健康具有重要意义。
纽约大学朗格医学中心Dayu Lin实验室的梅龙博士为本文的第一和共同通讯作者，Dayu Lin教授为文章的共同通讯作者，Dayu Lin实验室的闫荣珍博士和尹璐萍博士为本研究做出了重要贡献。研究工作亦得到纽约大学朗格医学中心Regina Sullivan教授的支持。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1038/s41586-023-06147-9
Cell子刊：林大宇/李毓龙/戴兵合作揭示多巴胺在社交不同阶段的差异
参考文献
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