本文为FDA对临床试验的培训，主要面向对象是实施临床试验的医师，药师，护士，研究人员和其他相关人员。培训时间在2018年11月，许多年过去了，很多知识可能有变化，这里只做翻译未做更新。

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大纲

充分且严格对照的研究与1962年《联邦食品、药品和化妆品法案》
非劣效性研究
富集设计

有效性要求
直到1962年，药物只需被证明“对于其预期用途是安全的”即可上市，但并没有要求证明其有效性。尽管当时已经讨论了有效性（如果药物有风险且没有效益，如何能说它是安全的），但并没有强制要求，也很少有我们现在会认为是设计良好且信息丰富的研究。
这一切在1962年《联邦食品、药品和化妆品法案》修正案中发生了改变。
如果出现以下情况，NDA可能会被拒绝：
缺乏充分证据表明，该药物在拟定的标签使用条件下，将具有其声称或表示的效果（这是申请人必须证明的内容）。
法案接着描述了“充分证据”的含义。它指的是由充分且严格对照的研究，包括临床研究所构成的证据…根据这些证据，可以得出结论，该药物将在拟定的标签使用条件下，具有其声称的效果（这是申请人必须证明有效性的方式）。

有效性要求是1962年唯一的审批新要求。
要求证明有效性并不是激进的。我相信我们可能通过法规强加了这一要求，因为“预期用途的安全性”本身就暗示风险/收益分析（例如收益的证据）。真正改变一切的是，对充分且严格对照研究的要求，实际上，它改变了整个医学科学
这样的研究是审批的唯一基础。
注意是复数形式。FDA解释为这需要不止一项对照试验（1997年FDAMA修改允许在某些情况下只进行一项研究）。立法历史明确支持国会希望有不止一项研究的观点。
没有相对有效性。药物不必比其他药物更好（甚至不需要一样好）（除非效力较低会导致安全性不足），这不在法规中，但在1995年，由政策副专员William Schultz发布的联邦公报中指出，对于治疗威胁生命的疾病（如中风、心肌梗死或传染性感染），新药必须与已批准的药物一样有效。
效果必须具有临床意义（由联邦法院增加）。

这确实是一个惊人的举动。
在那个时代（现在不再如此），法律往往是笼统的，细节留给有专门知识的机构处理。这种理念本可能提出“充分证据”要求，但没有进一步定义。
国会更进一步，并明确规定唯一可接受的研究类型，这实在了不起。
事实上，这是一个非常聪明的权衡。“充分”一词在法律上是一个较低的标准（介于“微量”与“多数”之间）。但是，增加需要两项充分且严格对照的研究，使得这一较低标准变成了一个相当高的标准[尤其是伴随着 p<0.05（双侧检验）的出现]。

当然，在1962年，甚至直到1970年代和1980年代左右，我们FDA对什么是“严格对照研究”只有一个模糊的概念，而现在我们视为理所当然的东西在当时完全不为人知。但我们不断学习，学会了充分制定研究方案和统计计划的重要性、管理中期分析、保持盲法、避免患者流失、处理多重性、良好量效的重要性、活性对照试验的困难，以及更多内容。我会谈及其中一些经验。

314.126 充分且严格对照的研究
唯一的批准依据
除了设计和分析（充分且严格对照），研究还必须显示出令专家信服的有效性，通常是在有意义的终点上取得统计学上显著的效果。

针对三个主要目标：
需要一个有效的对照组，因为疾病的进程是多变的；疾病的状态可以自发改变，并受多种因素影响。对照组与测试组非常相似，只是没有服用测试药物。这使你能够区分药物效果与其他影响因素，如自发改变、安慰剂效应、偏见观察。（如果进程是可预测的，你只需干预并观察即可。）

需要尽量减少偏倚，即倾向于有利于某一治疗组的“倾斜”，在测试组和对照组的选择、治疗、观察或分析中存在的定向（非随机）差异。
需要提供足够的细节，以了解研究是如何进行的，以及结果是什么。
这些目标在《联邦法规》第21篇第314.126条中有详细规定。

充分且严格对照研究的报告，是确定是否存在“充分证据”，以支持新药和抗生素疗效主张的主要依据。因此，研究报告应提供足够的研究设计、实施和分析的细节，以便进行关键评估，并确定是否具备充分且严格对照研究的特征。

充分且严格对照的研究具有以下特征：
（1）对研究目标有明确的陈述。此外，方案应包含拟议的分析方法的描述，研究报告应包含最终使用的分析方法的描述。如果方案中未包含拟议的分析方法描述，研究报告应说明所使用的方法是如何选择的。
[注意，我们对此的看法已经演变；对于仅在揭盲后才描述分析方法的研究，我们会非常谨慎。]

（2）研究使用一种设计，能够与对照组进行有效比较，从而对药物效果进行定量评估。研究方案和结果报告应精确描述研究设计；例如，治疗期的持续时间，治疗是平行、贯序还是交叉，样本量是预先确定的还是基于某些中期分析。通常，以下类型的对照被认可：

安慰剂对照
同期无治疗对照
量效对照
活性对照
历史对照
没有“等级制度”；所有类型的对照都可以作为药物批准的依据，并且在任何一年都被使用。但并不是每种设计在每种情况下都适用。

证明差异的试验
安慰剂对照试验
无治疗对照试验
量效对照试验
部分活性对照试验
大部分历史对照试验
证明非劣效性试验
大部分活性对照试验
部分历史对照试验

（I）安慰剂同步对照。测试药物与一种尽可能类似于测试药物的无效制剂进行比较。安慰剂对照研究可能包括额外的治疗组，例如活性治疗组或多个剂量测试药物，通常包括患者或研究者的随机化和盲法，通常两者兼有。一个更好的术语是“盲法无治疗对照”，因为它不会暗示安慰剂组的变化是“安慰剂效应”。
伦理
差异性试验
盲法，随机化
不需要外部数据（试验敏感性）
基线安慰剂不是安慰剂同步对照
附加（add-on）研究
随机撤药（withdrawal）

（II）剂量比较同步对照。比较至少药物的两种剂量。剂量比较研究通常包括安慰剂对照，也可能包括活性对照。剂量比较试验通常包括患者或研究者的随机化和盲法，或两者兼有。
有效性（正斜率或一种剂量优于另一种）vs 量效

量效研究是一种对照试验
越来越认识到选择合理剂量的重要性-ICH指南1993。我们最初的认识源于一个历史错误：利尿剂的剂量
有效剂量是推荐、研究和使用剂量的1/8到1/4。（见Materson 1978年氯噻嗪研究）
低钾血症几乎肯定会通过诱发心律失常降低治疗的生存获益，也导致痛风。由于大型NIH试验中过高的死亡率，停止了100mg 氯噻嗪的剂量。
在使用低剂量（SHEP）之前，卒中效果（40%）和心脏效果（15%）之间的差异。
目标：定义量效曲线以评估获益和风险

直到1980年代初期，大多数多剂量试验会滴定（titrate）剂量，通常达到某个终点。这意味着：
任何给定剂量组的人群不是随机选择的。
时间和剂量混淆；长期趋势看起来像对剂量的反应。对于安全性尤其无用。
1980年代，FDA推广随机、平行、固定剂量、量效研究，被确定为ICH E4指南的标准。请注意，量效研究可以有两个目的：
显示效力
显示量效关系
（FDA后来针对量效研究，发起Project Optimus，请见之前量效培训）

（III）无治疗同步对照。当存在客观疗效衡量且安慰剂效应可忽略时，测试药物与无治疗进行比较。无治疗同步对照试验通常包括随机化。可能包括盲法终点裁定委员会。
许多例子：GUSTO，GISSI，癌症试验
需要客观终点，但什么是客观的并不总是那么清楚（ART，LRC）
其他可能的偏倚：其他治疗，解释终点或将终点转介裁定（referring endpoints for adjudication）
最近关于Avandia（Rosiglitazone）的RECORD研究引起了关注，可能因对治疗的了解而影响病例转介裁定。

（IV）活性治疗同步对照。测试药物与已知有效的治疗方法进行比较；当治疗的疾病状况使得给予安慰剂或无治疗违反患者利益时，将使用这种设计。活性治疗研究可能包括额外的治疗组，例如安慰剂对照或剂量比较对照（这里的安慰剂可能是指安慰剂+活性治疗）。活性治疗试验通常包括患者或研究者的随机化和盲法，或两者兼有。如果试验的目的是显示测试药物和对照药物的相似性，则研究报告应评估检测两种治疗之间差异的能力。测试药物和活性对照的相似性，可以意味着两种药物都有效或两种药物均无效。研究分析应解释，为什么认为药物在研究中有效，例如，参考先前活性对照药物的安慰剂对照研究的结果。关于试验的“检测灵敏度（assay sensitivity）”的这种关注在ICH E-10和FDA的非劣效性指南中得到了极大的阐述。

重大的监管、伦理和国际问题
旨在证明差异的试验和旨在证明相似性的试验之间存在根本区别；后者带来重大的解释问题。通常我们看到的是证明相似性并得出新药有效（像对照药）的结论。
希望使用等效性/非劣效性是可以理解的：似乎理智地比较新旧有效疗法，看不到差异则宣布胜利。避免暴露于无效治疗。
我稍后会回到这一点。

（V）历史对照。将使用测试药物的治疗结果，与从疾病或病症充分记录的自然病史，或可比较患者或人群的活性治疗结果中，获得的经验进行比较。由于历史对照人群通常无法像同步对照人群那样，很好地评估相关变量，因此历史对照设计通常保留用于特殊情况。比如患有可预测高死亡率的疾病（例如某些恶性肿瘤）的研究，以及药物效果显而易见的研究（全身麻醉药，药物代谢）。

历史对照（外部）
回顾性
非盲法
难以避免选择偏倚
过去的经验，其他非随机经验
基线（患者自身）对照是一种历史对照（假设没有治疗会发生什么）。
常用于肿瘤学（肿瘤不会自然缩小）和充分了解的遗传疾病。必须拥有良好、最新的病史数据。

历史对照
关键参考文献 -Sacks, Chalmers, Smith Am J. Medicine（1982）; 72:233-240
比较相同疾病的RCT和HCT
总是
RCT不如HCT（这一点我没有理解...我自己的理解是RCT比HCT好，因为可以消除偏倚，而且很多肿瘤患者入组时是挑选过的，难以找到类似基线的患者数据。第二条以及后面的澳大利亚抗原试验也表明HCT可能有问题，所以这个是笔误么？Less应该是more？）
原因是历史性无治疗对照组，比随机化无治疗对照组更差（选择偏倚）
不能“调整”差异
详见ICH E-10（后面3页我看不懂，没法翻译）




急性重症乙型肝炎 - 澳大利亚抗原治疗 - 潜在错误的例证
Gocke（1970年 NEJM letter）观察到9例连续的急性重症乙肝，尽管进行了换血浆（exchange treatment）、类固醇和支持治疗，但全部死亡。
然后，8名肝昏迷患者接受相同的治疗加上抗澳大利亚抗原血清，其中5/8存活。
考虑接受数据作为确定性结论，但认为这可能代表更好的护理和更早的治疗。
因此，在重症乙肝中进行RCT，比较高免疫球蛋白和正常血清球蛋白。两组的存活率都为60％左右；即治疗无效。

（3）受试者的选择方法应提供充分的保证，确保他们患有正在研究的疾病或病症，或具有易感性和暴露于预防所针对的疾病或病症的证据。

（4）分配患者到治疗组和对照组的方法应尽量减少偏倚，并旨在确保两组在相关变量方面具有可比性，例如年龄、性别、疾病严重程度、疾病持续时间以及除试验药物外的药物或治疗的使用。研究方案及其结果报告应描述受试者如何分配到各组。通常，在同步对照研究中，分配是通过随机化进行的，可以分层或不分层。
在试验之前减少偏倚。

（5）采取充分的措施以尽量减少受试者、观察者和数据分析人员的偏倚。研究方案和报告应描述为实现这一目标所使用的程序，例如盲法。
在试验期间及之后的偏倚减少措施。

什么导致设计良好的研究得出错误结论：
组间不可比性
基线时的随机差异（运气不好）
随机化后的差异
不可避免的（如患者脱落）-可以使用ITT分析
可避免的（如偏倚、揭盲）
分析偏倚或未能适当修正分析中的多重性问题，包括：
排除已随机分组的患者-计划内的 vs. 计划外的；效果已知或未知
多重比较：多个终点、多组子集、终点组合：计划内的 vs. 计划外的
根据结果进行事后分析的变化

组间的可比性
在研究开始前后都要考虑
研究开始前：这点较为清楚；使用随机化，或许还需要针对重要的基线特征进行分层
人口统计学特征
疾病严重程度，风险因素
其他治疗，目前或过去的治疗
研究地点
并发疾病

研究期间：这一点不太为人所重视，需要使用盲法
访视频率
额外的治疗
患者的期望-安慰剂效应
研究者的态度
不良反应（ADR）的搜索；ADR的归因
依从性；保持在研究中的状态
结果的解释（如急性心肌梗死，是否发生；死亡原因，退出研究的原因）-ART
鼓励进行活动，例如锻炼、呼吸
排除患者-ART
入组资格
差异性脱落-“信息删失”
事件的转介以进行盲法裁定

1. 多重性
基本问题：测试两个独立的终点（如心脏病发作、卒中 ）或两个子集（如男性、女性）时，假设p=0.05，仅因偶然因素而无法显示出差异的可能性为 0.95。
未能显示出任一差异的可能性为0.95 x 0.95 = 0.9，或者显示出至少一个差异的可能性为0.1。因此，仅凭偶然性显示出至少一个“显著”结果的可能性不是0.05（即1/20），而是0.1（即1/10）。
多重比较需要进行统计修正。
类似的问题也存在于多次统计分析和对数据的多次观察中。
2. 无偏分析
不能在看到结果后再制定新的、之前未计划的分析。


在研究前制定分析计划-识别所有偏离项以及在揭盲前的变更
对于未计划的分析需极其谨慎
至少进行一次全体患者的分析（不排除任何患者）
在研究前确定主要终点，并对多个终点进行修正/调整
如果需要多次（中期）查看数据，要事先计划并进行统计修正

Anturane心肌梗死再发试验 （ART/A.R.T.）
1970年代末进行的一项RCT，研究Sulfinpyrazone与安慰剂在心肌梗死（AMI）后25-35天患者中的效果。
报告显示其对死亡率有接近显著的影响，对早期（6个月）死亡，特别是猝死有显著影响。
撇开未明确主要终点的问题，这些死亡率和猝死的结果都是错误的，原因如下：
随机分组到Anturane组的8例死亡患者，和安慰剂组的1例死亡患者被排除在分析之外，因为他们被认为“不符合入排标准”（6例）或依从性差（3例）。
特定原因的死亡率不可靠。不同的死亡原因，如猝死、心肌梗死和“其他”，经常有相同的描述；在安慰剂组中被称为“猝死”的病例，在Anturane组中则以相同的描述被称为“心肌梗死”或“其他”，这支持了Anturane对“猝死”的效果。




ART - 结论/教训
死因分析（特定原因的死亡率）充满风险。我们现在：
倾向于使用全因死亡率，但如果研究人群的非研究相关死亡率较高，则会面临问题。
通常接受心血管死亡率（但不再试图进一步区分死亡原因）。
非常重视计划中的分析，非常不愿意看到统计计划中，未计划的时间或结果子集。我们会在计划中主要终点“获胜”后，稍微愿意一些。
坚持对所有随机分组的患者进行全面统计，并进行完整的治疗或ITT集分析（即使申办方更喜欢其他方法）。如同在ART试验中那样，去除治疗中死亡的做法将不被接受。
这些内容都已被记录下来[Temple and Pledger, N Engl J Med. 1980 Dec 18;303（25）:1488–1492.]

试验的终点（推荐另一个FDA培训，肿瘤临床研究中的OS）
研究终点的选择对药物评估至关重要，但法律和法规对此几乎没有规定。终点必须具有临床意义（法院裁定），但可以是：
重要结果：死亡，急性心肌梗死（AMI）
症状或功能测量，如运动测试
替代终点：
替代终点，或称为“标志物”，是指在治疗试验中用作临床意义终点替代的实验室测量或身体体征，该终点直接衡量患者的感受、功能或存活情况，并预期能够预测治疗的效果。

加速批准
法律并未禁止使用替代终点进行审批，有些替代终点被认为是有效的，并被常规使用（如血压BP、血糖BS/糖化血红蛋白HbA1c、低密度脂蛋白LDL胆固醇）。
但在抗心律失常药物、正性肌力药物用于心力衰竭，以及最近红细胞生成素用于提高红细胞比容（HCT）和torcetrapib（提高高密度脂蛋白胆固醇）的经验中，已经引发了相当的谨慎态度。
1992年关于“加速批准”的规定对此作出了回应，反映了对替代终点的怀疑态度，以及在面对严重、无法治疗的疾病时可能产生的紧迫感。[1997年纳入《FDA现代化法案》（FDAMA）]

基于替代终点的批准需满足以下条件：“该替代终点根据流行病学、治疗、病理生理或其他证据，可能预测临床获益。”
条件：
严重或危及生命的疾病
相较于现有治疗方法具有显著的治疗获益
需要在批准后对药物进行研究，以“验证和描述其临床获益”
容易撤销
这种方法主要用于艾滋病药物（如病毒载量、T4淋巴细胞）、癌症药物（如难治疾病的响应率和进展时间）以及机制可能被很好理解的孤儿药物。

需要多少研究？or 何时可基于单一研究得出有效性结论？
指导意见：提供人用药物和生物制品的临床有效性证据（1998年5月）
这是对《FDA现代化法案》（FDAMA，1997年）的回应（尽管这已经开发了几年），明确允许基于一项研究加上“确认性证据”来进行批准。

非劣性研究
活性对照研究，包括非劣效性研究，是一种被接受的批准依据（证明有效性），但如前所述，法规指出了一个特别的关注点：在新研究中（没有安慰剂组来告知你），知道活性对照有效以及效果大小是什么。

使用活性对照非劣效性设计的主要原因是，无法使用安慰剂对照，因为剥夺患者接受已确立的重要治疗是不符合伦理的。
除了伦理原因，随着对比较数据兴趣的增加，活性对照比较试验受到了极大的关注。但如果比较有效性是重点，并且使用安慰剂是符合伦理的，应该使用三臂（测试组、对照组、安慰剂组）研究。没有安慰剂组的比较研究，若显示症状治疗间没有差异，通常很难解释。

展示有效性的两种主要方法：
差异展示
通过证明测试药物相对于某种对照（安慰剂、活性药物、低剂量）具有优越性，来展示药物效果（以及检测灵敏度，即试验在存在差异时检测差异的能力）。检测灵敏度不足可能导致虚假的阴性研究结果，但不会导致错误地认为药物有效。
在活性对照研究中的等效性或非劣效性
非劣效性试验显示新药在定义的非劣效性边际M下不劣于对照药物。M必须不大于对照药物的整体效果，即在研究中预期（实际知道的）对照药物的效果。这是可能的最大非劣效性边际，M1，排除大于M的差异可以表明测试药物有一定效果。通常，边际M较小（M2），并被选择以确保药物具有临床意义的效果。

显示与已知活性药物等效是一种合理的有效性证明方法。
但实际上你不能真正证明等效（除非通过显示优越性），所以我们寻求非劣效性
这是一个误称
实际上，这是在证明新药的劣效性（C-T，活性药-测试药）不大于指定的边际M，即：
C-T < M
所以，这实际上是一个“劣效性不太大的”试验。
[旧的、幼稚的方法（但在一些出版物中仍然可以看到）是比较C和T，发现“没有显著差异”，然后宣称成功。这个方法的一个主要问题是，除了检测灵敏度外，单纯增加方差（例如样本量过小）会导致“成功”（即没有显著差异）。]

安慰剂对照试验的零假设是测试药物（T）的效果 ≤ 0（安慰剂）。
H0：T ≤ P
Ha：T > P
通过证明测试药物与安慰剂的差值的97.5%单侧置信区间（CI）下限大于0来确立备择假设。
成功的差异展示试验证明了一个效果（排除了零假设H0），只要对照组的效果不小于零（对于安慰剂而言很容易）。

在非劣效性研究中，零假设是新药（T）对照药物（C）的劣效程度（C-T）大于某个指定的差异或边际（非劣效性边际M）。
H0：C-T ≥ M（T对C的劣效大于M）
Ha：C-T < M（T对C的劣效小于M）
为了表明T有任何效果，M不能大于C在该研究中的整体效果，通常称为M1。再次，你需要比较C-T的97.5%置信区间（CI）上限与M。如果你拒绝了零假设，则T具有某种效果（>0）。
但决定M的对照药物效果在研究中并未直接测量，必须基于C在先前研究中的效果进行估计或假设。

一切都依赖于M的有效性；如果选择的M大于C在研究中的实际效果，例如，如果C在该研究中没有效果或效果小于M，将得出一个错误的结论，认为T是有效的。如果设定M=10，那么如果C-T（97.5%置信区间上限）< 10，例如8，你会得出T有效果的结论。但如果在研究中C的效果实际上只有5，那么T将不会有效果。
它只会看起来像有效果
因此，你需要非常确定边际M。
这导致监管机构在选择M时采取保守态度，结果是需要较大的样本量。

非劣效性研究旨在表明T有一定的效果。如果对照在研究中有M的效果，则考虑以下三种可能性：
T > C（新药比对照药物更好）。此时M无关紧要；这是一个优效性发现。
C-T > M1（测试药物的劣效大于M1，即对照药物的整体效果）。研究未能表明T有任何效果。
C-T < M1
如果研究表明对照药物的效果没有完全丧失（C-T < M1），并且存在检测灵敏度（即对照药物确实具有至少M1的效果），那么T有一定的效果。

如果非劣效性研究的逻辑是正确的，问题在哪里？
问题在于，与优效性发现“自然而然”地表明药物的效果不同，非劣效性发现绝对依赖于假设，而不是基于测量。

如果非劣效性试验的逻辑是正确的，问题是什么？有三个：
检测灵敏度的假设
存在一个关键假设：即试验本可以检测到差异（或定义的差异大小），如果有的话。这个属性称为检测灵敏度，它依赖于另一个假设，即对照药物在这项研究中（如果有安慰剂组的话）会有至少某个指定大小的效果。但由于没有安慰剂组，对照药物的效果没有被测量，因此这一假设在许多情况下无法得到支持。
注意：这不是功效的问题。功效告诉你可以检测到什么差异。但如果你想排除的差异是5（你认为对照药物在研究中的边际M），而你实际上排除了5或更大的差异，如果对照药物在这项研究中的效果实际上只有2（或零），那么这种排除没有意义。该研究缺乏检测灵敏度；它不能检测出新药是否没有治疗差异。

2. 保留“任何”效果
整个试验的逻辑依赖于显示治疗之间的差异（C-T）小于某个边际M1，其中M1是对照药物的整体效果。这个边际不能大于对照药物的效果。但边际也必须大于临床上关键的差异M2，其中M2 <= M1。毕竟，进行活性对照试验是因为不想让人们得不到治疗。也不希望他们“仅仅被治疗”。M2必须反映药物的临床价值。这可能导致非常大的样本量。
3. “粗心遮蔽差异”
需要展示缺乏差异（而不是某种差异）可能导致无法激励卓越研究卓越。

检测灵敏度（Assay Sensitivity）
检测灵敏度是指临床试验区分有效药物和无效药物的能力，或者在特定情况下，显示治疗之间指定大小M的差异的能力，其中M是新研究中假定存在的对照药物的效果。如果试验没有检测灵敏度，即使C-T < M，你也无法了解T的效果，因为对照药物在M上没有效果。
如果你不知道试验是否具有检测灵敏度，那么在该试验中发现C和T之间没有差异意味着：
两种药物都有效
两种药物都无效

我清楚地记得我意识到问题的时刻，那是我的顿悟：我们看到1978年左右提出的试验计划，在没有安慰剂的情况下比较Nadolol和Propranolol在心绞痛中的效果。但我们知道，大多数安慰剂对照的Propranolol试验都失败了（没有显示任何效果）。
那么，Nadolol和Propranolol没有差异的发现有什么意义呢？
没有任何意义。

早在1982年，FDA提出的法规就已经认识到，寻求显示相似性试验的根本问题，即必须假设检测灵敏度，即假设该试验能够检测到两个治疗之间的指定差异（如果存在的话）。法规中提到：
“如果试验目的是展示测试药物和对照药物的相似性，研究报告应评估试验是否能够检测到治疗之间的差异。测试药物和活性对照药物的相似性可能意味着两种药物都有效，或者两者都无效。分析应解释为什么这些药物在研究中应被视为有效，例如，通过引用活性对照药物在以前的安慰剂对照研究中的结果。”

因此，25年多以来，等效性或非劣效性设计的主要问题已经被认识到，并且潜在解决方案的总体描述也已经明确：你必须分析活性对照药物的过去表现，以了解在新的研究中是否可以假设它具有一定的效果。
这一关键假设使非劣效性研究与历史对照研究有了令人不安的相似性。在历史对照研究中，必须能够根据过去的观察，预测在当前研究中未接受治疗的患者会发生什么。在非劣效性研究中，需要说清楚对照药物在新研究中的效果与安慰剂相比会如何。
这可能是非常困难的。

在非劣效性试验中，试验本身并未测量试验的检测灵敏度。即试验本身不能显示研究区分有效治疗与无效治疗的能力。因此，检测灵敏度必须通过以下方式推断或假设：
基于历史经验显示药物效果的灵敏度
详细评估研究质量，特别是，
当前试验与能够区分活性对照药物与安慰剂的试验的相似性。
在许多症状性疾病中，例如抑郁症、疼痛、过敏性鼻炎、IBS（肠易激综合症）、心绞痛，假设检测灵敏度可能是不可行的。例如，抗抑郁药的试验中，约一半的试验无法区分药物与安慰剂。
如果在活性对照试验中存在一个“内部标准”，即对照组与安慰剂组比较，以及对照组与试验药物组比较（即三臂试验），则可以测量检测灵敏度。

在严重但不危急的医疗情况下，即使安慰剂对照组不可行，也可以合理地比较新药与标准治疗。然而，这样的试验只有在新药优于标准治疗时才令人信服。如果新药劣于标准治疗，甚至与标准药物没有区别，结果则不易解释。在没有安慰剂对照的情况下，我们无法确定“劣于”标准治疗的新药是否有任何疗效，而“等效”的表现可能仅仅反映了患者群体无法区分两个明显不同的活性治疗，或无法区分活性药物与安慰剂。
某些临床状况，例如严重的抑郁状态，评估起来极为困难，因为药物效果的延迟和自发改善的高发生率，使得即使是已知的治疗药物在对照试验中也难以与安慰剂区分。面对一项显示新型假设性抗抑郁药与标准三环类抗抑郁药无差异的试验，我们能获得多少安慰呢？
—— Lasagna, L：Eur J Clin Pharm 15:373-374, 1979


要得出试验具有检测灵敏度的结论，需要结合以下三方面的信息：
历史证据关于药物效果的灵敏度（HESDE）这指的是基于历史的结论，即在特定疾病中，采用特定活性药物（或一组相关药物）的设计、规模和实施得当的试验，可靠地显示出对某一特定终点的至少某一定义大小的效果。通常，通过展示在特定人群中适当规模（有足够统计功效）和良好实施的试验，能够规律性地区分活性药物与安慰剂的效果，来建立这种灵敏度。
药物效果的灵敏度是对药物在特定疾病中经过良好设计的试验的抽象结论，而检测灵敏度则是对特定试验的结论。

1. HESDE
对于大多数症状性治疗，历史上显然没有证据表明新的试验会具有检测灵敏度；即，许多设计良好的研究未能显示出效果。这包括：
焦虑症
心力衰竭症状
抑郁症
心绞痛
失眠
胃食管反流症状
过敏性鼻炎
肠易激综合症
哮喘预防
疼痛
对于某些结果研究，结果也不一致，特别是心肌梗死后的生存研究，涉及β-阻滞剂或阿司匹林的研究。最近的评估显示，安慰剂对照试验，在中耳炎、鼻窦炎或慢性支气管炎急性加重的抗生素效果方面并不可靠。
是否可能是样本量问题？也许，但在这些情况下，看起来似乎某些试验与其他试验不同；即存在治疗与研究的相互作用。在这些情况下，
不能使用非劣效性（NI）试验

2. 当前试验与过去试验的相似性-一致性假设
HESDE的结论仅适用于特定设计的试验（患者人群、选择标准、终点、剂量、洗脱期的使用，尤其是背景治疗）。这些因素的变化可以改变活性对照药物的效果大小，因此也会改变适当的非劣效性边际值，或者完全破坏检测灵敏度。需要注意的是，我们通常认为相对风险的效果比绝对风险的效果更稳定。
例如：
心肌梗死后的治疗对死亡率的影响可能会受到新药物（如降脂药、抗血小板药物）或手术（如冠状动脉旁路移植、血管成形术）的改变。
ACE抑制剂对心力衰竭的效果可能会被常规使用的β-阻滞剂或醛固酮拮抗剂所改变，而这些药物在ACE抑制剂心力衰竭的结果试验中未被包含。
溶栓药物的效果可能取决于心肌梗死发作后的治疗开始时间。

活性对照等效性可信
大多数严重的细菌感染
溶栓药物
深静脉血栓的治疗
HIV感染的许多阶段
高响应的肿瘤治疗（如急性淋巴细胞白血病、睾丸肿瘤、卵巢肿瘤），以及近年来的许多其他治疗
麻醉剂
支气管痉挛中的β-激动剂
慢性房颤中抗凝药物的比较
急性冠状动脉综合症中抗血小板药物的比较（可能）

使用非劣效性设计的四个关键步骤
确定存在历史上对药物效应的敏感性证据。
设定可接受的非劣效性边界 M1，该边界不大于可以推断为研究中对照药物效应的边界，同时反映对照药物效应中，被认为临床上重要的部分 M2。
设计一个试验（研究人群、伴随治疗、终点、导入期 run-in period）与已确定药物效应历史敏感性的试验非常相似。
正确地进行试验，并且要与历史对照试验保持相似。

M2，临床边界
M1 是非劣效性可能的最大边界，因为它代表了研究中对照药物的全部效应。需要通过大于M1排除 T的劣效性，确定 T 确实有一些效果。但如果效应具有价值，保证保留任何对照效应可能还不够。因此，通常选择 M2 作为非劣效性边界，其中 M2 小于 M1，并代表对照药物效应（M1）中可以丧失的最大部分（通常选择 M1 的一个比例）。注意，除非 T 优于 C，否则无法确保真正的等效性或完全没有劣效性。


我们不会在一个随机的总体样本中进行临床试验。我们会确保受试者有我们研究的疾病（入组标准），疾病稳定且测量稳定（筛选期），对安慰剂不怎么响应（安慰剂筛选期），疾病具有一定的严重程度，并且没有会掩盖药物效益的条件。这些措施都是各种形式的富集，几乎每个临床试验都会使用它们。此外，还有一些不那么常用的步骤，可以增加检测药物效应的可能性（当然，如果药物效应存在的话）。

富集是指前瞻性地利用任何患者特征-包括人口统计学特征，病理生理特征，历史数据，基因特征等-来选择患者，以获得一个更有可能检测到药物效应的研究人群。
这在几乎每个试验中都会发生，尽管富集可能并不总是明确的，目的是通过以下方式提高研究的统计效能：
减少异质性
寻找高风险人群，即事件发生率较高的患者-预后性富集
识别能够对治疗有反应的群体-预测性富集

增加的研究效能有助于“原理验证”（即在某些人群中存在临床效应），但它可能会留下以下问题：
结果的普遍性，即药物在其他人群中的效果如何。
在“非选择”人群中，批准之前或之后需要多少数据来评估药物效果。

1. 实际的-几乎是普遍的-减少异质性和“噪音”
仔细定义入组标准
（预先）筛选可能遵守治疗方案的受试者（例如 VA 高血压研究）
选择不会退出研究的受试者
在筛选期内排除对安慰剂有反应的受试者
排除在心力衰竭或心绞痛试验中，跑步机测试结果不一致或血压不稳定的受试者
排除可能导致早期死亡的疾病患者
排除正在服用与试验药物效果相同的药物的受试者
一般而言，这些筛选措施不会引发关于结果泛化性的问题，尽管排除无法耐受药物的受试者可能会有些问题。

2. 预后性富集 - 选择高风险患者，即那些可能发生关注事件（研究终点）或可能在测量的终点上发生较大变化的患者，例如高退化率。
这不仅对研究规模有影响，也对治疗有影响。对于高风险患者，事件发生率的50%变化（例如，从10%降到5%）比低风险患者（例如，从1%降到0.5%）更具意义，并可能导致对毒性的不同看法。
3. 预测性富集 - 选择更可能对治疗产生响应的患者。选择标准可以基于病理生理学、蛋白质组学/基因组学观察、患者历史、替代终点的早期响应（例如，某些影像测量中的肿瘤响应）或以往的响应历史。

虽然区分个人风险的信息正在呈指数增长，但我们以前也曾拥有这些信息：
心血管结果的流行病学风险因素
心力衰竭的严重程度
胆固醇、血压水平；血管造影的表现
糖尿病
最近的事件（急性心肌梗死、卒中）
CRP水平升高（如rosuvastatin的JUPITER研究）
家族病史
性别、种族、年龄
癌症中的风险因素
先前的乳腺癌预测对侧肿瘤
肿瘤组织学或遗传/蛋白质组学标志物预测发生或转移

预后富集
1. 肿瘤学
预后富集在化学预防或任何辅助化疗研究中都至关重要。Tamoxifen在辅助治疗（极高风险）中可以防止对侧乳腺肿瘤；随后，它在一般高风险人群中进行了研究。这是必要的：a）确保有足够的终点来检测可能的效果；b）考虑到毒性问题。它被标记用于研究的群体，并提供了使用Gail模型计算器来评估风险的工具。在这种情况下，没有理由期望Tamoxifen在选定人群中的效果（减少比例）更大，但可以预防更多的事件。

潜在的（虽然可能未被使用或未被充分接受，但仍是一个很好的例子）选择方法用于前列腺癌辅助治疗中患者的筛选：
D’Amico 报告 [NEJM 2004; 351:125-135] ，在接受根治性前列腺切除术后的局部前列腺癌男性中，PSA“速度”（PSA在前一年内增加>2 ng/ml）几乎可以100%预测前列腺癌超10年的死亡率。尽管复发率并没有显著不同，但几乎没有前列腺癌相关的死亡（许多死因来自其他疾病）。考虑到治疗对生存期的影响，前列腺癌的辅助治疗研究，肯定会希望包括那些面临死亡风险的患者。

Fan等人 [NEJM 2006; 355：560-69] 最近应用了五种不同的基因表达谱方法，旨在预测乳腺癌复发率，并将其应用于285名患者样本，这些患者接受了局部治疗、Tamoxifen、Tamoxifen加化疗或单独化疗。

结果和使用的方法如下：
五种方法中的四种具有高度一致性，并且预测结果的能力非常显著，差异非常大。
对于患者选择的影响显而易见，无论终点是复发还是生存率。研究应选择预后较差的患者，以更好地展示药物效果。目前有一个名为Mamaprint的测试可用于此评估。


选择高风险患者（如二级预防、心肌梗死或中风后、非常高胆固醇、严重心力衰竭、接受血管成形术）是常规步骤，以确保有事件可以预防。例如：
CONSENSUS 研究（Enalapril）是针对NYHA IV级患者的结局研究。该研究仅包含253名患者，在仅6个月的研究中显示了显著的生存效果。未经治疗的死亡率在短短2个月内达到40%，而治疗组显示了40%的减少。后续研究需要数千名患者。
首次脂质结局研究（4S-Simvastatin），研究对象为心肌梗死后、胆固醇极高的人群：5年心血管死亡率为9%。该研究显示了在后续研究中更难证明的生存优势。
JUPITER 研究的rosuvastatin包括了LDL"正常"但CRP高的人群。

识别高风险人群在“预防”或风险减少工作中尤为重要，这在心血管和肿瘤学的例子中已经说明了这一点。还有许多其他领域也需要这样做，特别是在预防或延缓阿尔茨海默病的发展时，可能需要在出现痴呆症状之前进行治疗。有人建议，具有轻微脑功能障碍或其他早期异常的人群可能是合适的。如果没有这样的预测指标的人群，可能在多年中几乎没有病例，这使得展示治疗效果变得不可能。

当前最令人兴奋的入组策略可能是预测性入组，即找到对治疗响应可能性最大的患者。这代表了梦想中的治疗“个体化”。研究那些会对治疗产生响应的人极大地增强了研究的力量，促进了批准，但它也可能对药物的使用方式产生关键影响。
这在当只有少数患者对治疗有反应时尤其重要，例如，因为他们具有“正确”的受体。在这种情况下，在未选择的人群中找到生存效果可能实际上是不可能的。
选择可以基于对疾病的理解（如病理生理学、肿瘤受体），也可以是经验性的（例如，基于历史记录、早期响应）。
在肿瘤学中，有许多与蛋白质组学或基因组学响应相关的例子。这并不令人惊讶，因为癌症是一种“基因病”。我还将考虑更多“经验性”的例子，即我们可能不了解预测标志物的情况。最近，囊性纤维化和丙型肝炎的基因亚型已经被证明对新治疗有显著反应；由于这些亚型在总体人群中很少见，因此在这种疾病的总体人群中进行的研究可能会失败。

病理生理学
高血压可以是高肾素型或低肾素型。高肾素人群对ACE抑制剂（ACEIs）、抗血管紧张素II拮抗剂（AIIBs）或β-blocker（β受体阻滞剂，BBs）的反应会比混合人群大得多。
抗生素研究针对的是对抗生素敏感的细菌感染；或者更准确地说，我们分析随机化后发现感染敏感菌株的患者。
基因差异的存在可以作为病理生理选择人群的基础。许多肿瘤的基因或表面标志物，与对酶或肿瘤生长速率的影响有明确的关系。例如，Herceptin用于Her2+乳腺肿瘤；选择ER+乳腺肿瘤进行抗雌激素治疗，许多其他受体标志物的使用都体现了这一点。

预测性富集
即使病理生理学尚不清楚，通过初期短期响应，仍可以经验性地识别潜在的响应者。历史上有以下例子：
CAST试验：在筛选期内，参与者必须室性早搏（VPB）减少70%。只有“响应者”才被随机分配入组。尽管试验结果显示有害而非有益，但它确实恰当地检验了问题，之前的试验未能做到这一点。
β受体阻滞剂心衰试验：只对能耐受药物的患者进行试验。
局部硝酸酯试验：只对舌下硝酸甘油有血压或心绞痛响应者进行试验。
抗心律失常药物的开发：由Oates、Woosley和Roden通过开放筛选响应来进行，然后将响应者随机分配到剂量响应研究中（顺便说一下，可以认为所有的量效研究都应该在响应者中进行，因为包括非响应者会使量效曲线变平）。
每个随机撤药试验都有这种特征（稍后会详细讨论）。

如前所述（CAST，Oates），选择可基于生物标志物的响应；即筛选整个群体，仅随机分配那些有良好响应的个体。
其他可能性：
肿瘤在PET扫描上显示早期代谢效应
肿瘤在血液检测（如PSA）上显示早期响应
肿瘤在n周内未增长：随机分配对治疗反应良好的肿瘤（很难将响应者和未治疗者进行随机分组）。
仅选择LDL效应>n的患者（或其他较少研究的脂质）：这是一个未尝试过的方法。
仅选择CRP响应>x的患者。
仅选择产生相关活性代谢物的患者（如Clopidogrel）。

1. 效率/可行性
当响应者在总体人群中占比很小时，预测性富集（predictive enrichment）可能至关重要。

如表所示，如果25%的患者具有预测效果的标志物，而标志物阴性患者没有响应，那么在未选定人群中进行研究，需要的患者人数是16倍 [如果标志物阴性患者有反应，尽管反应较小，增益也会小得多]。例如，FDA最近批准了ivacaftor用于具有特定基因突变的囊性纤维化（CF）患者，这种突变仅存在于4%的CF患者中。在未选定人群中进行的研究几乎没有成功的机会。同样，boceprevir和telaprevir在1型丙型肝炎病毒患者中显示出显著的疗效，这种类型对标准疗法最为抵抗。
2. 若有毒性，在预先富集人群中获益/风险会增加
Trastuzumab（Herceptin）具有心脏毒性。在转移性癌症和辅助治疗的研究中，选择了Her-2-neu阳性肿瘤患者，从而提高了效益/风险（B/R）。Her-2-neu阴性患者的反应较少，且心脏毒性不可接受。

使用此类选择标准时，两个重要的问题需要考虑。一是基因或其他预测性检测的质量。二是各种预测阈值点的敏感性和特异性（Her-2-neu 的阳性水平需达到何种标准？）。一般而言，除非标志物阴性患者完全没有可能产生效果，否则应在研究中包括一些阴性患者（分层），因为：
他们可能会有一定的反应。
他们可能有助于优化标记物的阈值。
早期的研究可能会解决这个问题，但后期的大规模研究可能会提供更好的答案。即使如此，也可以将主要终点设定为在富集分层中的效果（在随机化时，不知道细菌的敏感性的抗生素试验中是常规做法），同时考察低于阈值的患者的响应。

我们目前刚刚开始探索能够预测响应的基因或其他特征。这些特征可以是基于疾病或药物机制的生理病理特征（如HER2受体在对Herceptin的反应中的作用，EGFR在对Erlotinib的反应中的作用），通常这些因素是前瞻性识别的，患者可以根据这些因素进行选择或分层。但选择也可以是简单的经验性或描述性的：在未选择的抑郁症、双相情感障碍、脂异常、心力衰竭患者中进行试验，并将基因基线发现与响应关联。实际上，可以广泛搜索这种关系，然后再前瞻性地研究基因分类子集。Tarceva（Erlotinib）的数据说明了这种潜力。

731名接受过>=1种治疗方案的局部晚期或转移性NSCLC（非小细胞肺癌）患者，参与了Tarceva 150mg的随机、双盲、安慰剂对照试验。患者被随机分配为2:1（488人接受Tarceva，243人接受安慰剂）。研究结果总体显示出明显的生存效果。

238/731患者的肿瘤进行了EGFR表达状态检查。EGFR+被定义为使用DAKO EGFR pharmDx试剂盒染色>=10%。（原来一开始是这样分层的，吴一龙老师真的牛，将方向转到EGFR突变上...）

只有那些能够生成活性代谢产物的患者（如clopidogrel）。
仅选择那些肿瘤能吸收药物的患者（例如，通过检查I-131在甲状腺肿瘤中的摄取来选择剂量）。
对肿瘤代谢的影响，例如葡萄糖摄取。
预测响应的蛋白组学标记或遗传标记。
显然，肿瘤学领域的未来趋势包括：Herceptin；Imatinib在大多数GIST患者中抑制c-KIT这一受体酪氨酸激酶的突变激活；Vemurafenib在具有BRAF V600-E激活突变的黑色素瘤患者中有效
通常标志物是预先选择的，但Friedlin和Simon建议一种方法，在试验进行到一半时寻找响应的子集，并分析整个群体和子集的结果。

Rich Simon 提出了一个在没有明确预测标志物的情况下可能有用的研究设计：
按照常规设计研究，但将其分为前半部分和后半部分。
进行研究的前半部分，并寻找响应的基因预测因子。可以进行任意数量的分析来识别潜在的预测因子。
完成整个研究，包括所有患者（预测的和未预测的响应者），但对患者进行分层处理。
关于显著性水平（alpha），整体研究为0.04，第二部分的响应预测子集分析中使用0.01。

随机撤药（Withdrawal）设计
Amery在1975年提出了一种“更符合伦理”的设计，最初用于心绞痛试验，这些试验通常持续8周到6个月，研究对象为频繁发作的患者（在常规的冠状动脉旁路移植和血管成形术之前）。设计如下：
患者最初接受开放标签的试验药物治疗；显著响应的患者随后被随机分配到试验药物（可能为一种或多种剂量）或安慰剂组。终点可以是治疗失败的时间（早期逃脱）或常规测量（每周发作次数）。现在，这种设计成为抑郁症和精神病维持治疗研究的标准方法。NEJM报道了一项试验，比较了阿尔茨海默病患者在接受了16周的利培酮治疗后，复发的精神病或激动状态的比率，并随机分配到安慰剂组（作为确认响应者）。
这些试验通常充满了表现良好的患者，也就是那些在治疗中表现出积极响应的患者。不需要重新招募患者，这是一个有吸引力的特点。
这种设计的早期应用，包括研究硝苯地平在痉挛性心绞痛中的效果（首次批准使用），在顾问委员会拒绝基线对照研究后进行。值得注意的是该研究规模小（n = 28），并且在9/15的安慰剂组中未出现复发。



随机撤药研究也是一种有效的方式，可以在不长期使用安慰剂的情况下记录长期效果，因此被广泛应用于以下领域：
用于显示复发抑郁症长期预防的效果（这类研究通常成功，相比之下，急性抑郁症的研究失败率为50%）。
用于显示长期血压控制效果（长期使用安慰剂在伦理上是不合适的）。
这种设计特别适用于处理那些存在高比例脱落的问题的研究（例如长期疼痛治疗的效果评估）。

在临床研究中，处理脱落问题的分析方法备受关注。最近的 NAS 报告指出，避免脱落是最好的方法。然而，在症状研究（例如疼痛研究）中，脱落问题很难避免。
一种可能的方法是，开展短期研究（4周），以提供初步效果证据，对初步研究中的（明显）应答者进行临床研究，随访12周。然后进入短期（例如2周或直到疼痛复发）的随机撤药研究。随机撤药研究中脱落情况较少，这种设计实际检验了关键问题：在那些有效应答的患者中，效果是否持久（在无应答者中效果无法持久）。
这种设计在麻醉性疼痛试验中已被采用，用于评估治疗效果的持久性。

随机撤药研究设计的主要优势：
高效性：通过“富集”应答者，这种设计能够展示更显著的药物与安慰剂之间的差异
高效性（重复了？）： 患者存在且已知，例如公开方案的一部分
伦理性：一旦满足失败标准即可停止，尤其对儿科研究非常具有吸引力

在非响应者中的研究： 随机分配至新药和失效药物。这种设计通过富集那些对对照药物无响应的患者，提高药物与对照之间的差异。
在不耐受者中的研究：随机分配至新药和耐受不良药物。这种设计富集那些对对照药物表现差的患者。
这两种设计都应该能够提供更大的药物与对照药之间的差异。
虽然这类研究非常有价值，但实施的机会较少。

设计应当赋予新药优势（因为另一个失败了），这也使得一些药物能够获得批准，即使它们原本太毒：
Captopril（原以为可能导致粒细胞缺乏症）在那些对三联疗法（利尿剂、利血平、肼屈嗪）失败的患者中优于这些药物。
Bepridil（一种钙通道阻滞剂）在那些对diltiazem失败的患者中更优。
Clozapine在那些对标准治疗失败的患者中优于thorazine。
该设计必须进行随机分配到失败药物和新药。


Clozapine具有较高的毒性，只有在有明显的临床优势时才会被使用。
对标准治疗无响应的精神分裂症
神经安定药物的响应差的历史
被诊断为精神分裂症，且需住院治疗
haloperidol治疗6周失败
4周，双盲对比Clozapine与chlorpromazine+benztropine


在讨论非甾体抗炎药（NSAIDs）时，所有的关节炎医生都表示，由于个体响应不同，很多药物都是必要的。这是合理的，但在几年前的一个COX2会议上，我建议在非响应者（NRs）中进行研究。
Merck在celecoxib无响应者中，对比了25 mg rofecoxib 与200 mg celecoxib 的效果。


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https://cersi.umd.edu/sites/cersi.umd.edu/files/S01%20-%2002%20Temple.pdf