摘要：衰老与各种分子循环水平的变化有关，其中一些尚未确定。我们发现，在小鼠、猴子和人类中，循环牛磺酸的浓度随着年龄的增长而下降。通过补充牛磺酸来逆转这种衰退，增加了小鼠和猴子的健康寿命（健康生活期）和寿命。从机制上讲，牛磺酸可以减少细胞衰老，防止端粒酶缺乏，抑制线粒体功能障碍，减少DNA损伤，减轻炎症。在人类中，较低的牛磺酸浓度与几种与年龄有关的疾病有关，急性耐力运动后牛磺酸浓度增加。逆转牛磺酸浓度缺乏增加了蠕虫、啮齿动物和灵长类动物的健康寿命以及蠕虫和啮齿动物的寿命，因此，牛磺酸缺乏可能是衰老的驱动因素。开展临床实验测试牛磺酸缺乏是否会导致人类衰老看来是合理的。

图1所示。牛磺酸缺乏是进化上不同物种衰老的驱动因素。
（A-C）不同年龄的雌性小鼠（A），年轻（5岁）和老年（15岁）雌性猴子（B），以及不同年龄的人类（C）的血清牛磺酸水平。中年（14月龄）野生型（WT）雌性（D）和雄性（E）寿命测定C57Bl/6J小鼠于10:00 h口服牛磺酸（T, 1000 mg/kg BW/天）至生命结束。（F）饲喂添加不同浓度牛磺酸（0、10、50、100、150和300 μM）的野生型线虫的寿命测定。（G）繁殖寿命不同浓度牛磺酸（0、300、1000、100000 μM）。（H）真核生物牛磺酸生物合成酶的系统发育分析。统计分析:使用OASIS软件（http://sbi.postech.ac.kr/oasis）计算小鼠和蠕虫实验的p值，采用对数秩检验（Mantel-Cox法）。采用Wilcoxon秩和检验计算酵母的p值RLS化验。N在面板中表示。所有数值均为平均±SEM。P≤0.0001****，P≤0.001***，p≤0.01**，p≤0.05*

图2所示。补充牛磺酸可增加老年小鼠的健康寿命。
（A- k）体重（A）、脂肪百分比（B）、骨骼结构、脊柱和股骨的力量参数（C-D）、神经肌肉和肌肉力量（E-F、旋转杆、钢丝悬挂和握力测试）、焦虑（G、悬尾和暗光测试）、记忆（H、Y迷宫测试）、胰腺功能（I、葡萄糖和胰岛素耐量测试）、胃肠道（GI）转运的变化。（J，口服胭脂红染色试验），对24月龄野生型C57Bl/6J雌性小鼠进行免疫表型分析（K，血液免疫细胞参数），从中年（14个月）开始，每天口服一次牛磺酸（0、500或1000 mg/kg体重/天）。使用graphpad Prism 7进行统计分析。以p≤0.05为标准认为数据有统计学意义学生t检验，单向或双向方差分析。N在面板中表示。所有数值均为平均值±SEM。n，不显著。p≤0.001**，p≤0.01**，p≤0.05*与WT或对照组比较

图3所示。牛磺酸对健康寿命的调节与多种衰老特征的改变有关。
（A）Circos图代表牛磺酸缺乏转录组与9个衰老标志的核心基因特征的比较分析。（B-C）添加或不添加牛磺酸的小鼠组织中衰老相关的β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）染色（蓝色染色细胞）（B）和相对定量染色（C）。（D）先天性牛磺酸缺乏（Slc6a6-/-）小鼠和对照组的寿命测定，每两周一次接受载药或抗衰老药物（达沙替尼[D] +槲皮素[Q]），直到生命结束。（E- g）SA-β-Gal染色显微照片（E），染色相对定量（F），生存分析（G）在受精后2天，添加或不添加牛磺酸（300 μm或10 mM）的端粒酶缺陷[tert-/-（G2）]斑马鱼胚胎。（H）车用或牛磺酸处理小鼠血清8-OH-dG浓度。（I）服用百草枯后小鼠Kaplan-Meier生存曲线，事先补充或不补充牛磺酸（T1000, 1个月）。（J-K）2045例与年龄相关的DNA甲基化水平比较CpG位于肌肉、大脑皮层和肝脏（J）和组蛋白H3K27me3的变化;H3K9me3和H3在4月龄WT的肝脏、棕色脂肪和肌肉（K）中的水平（Young, Y）， 16个月大的用载体处理的WT（age, A）和16个月大的牛磺酸处理的WT老龄牛磺酸（AT）小鼠。（L）磷酸核糖体S6蛋白（pRS6P）和小鼠棕色脂肪、肝脏和肌肉中LC3A/B水平的变化。（M-P）在6个月大的先天性牛磺酸缺乏（Slc6a6-/-）小鼠和同窝对照组中，肌肉功能（M，握力测试）、焦虑（N，悬尾测试）、记忆（O, Y迷宫测试）和骨量（P, BV/TV %）的变化（每天一次，持续6周）。（Q）用牛磺酸处理的年轻、老年和老年小鼠血清中各种细胞因子的水平。（R）原位杂交分析无牛磺酸或添加牛磺酸的老龄小鼠肠道和皮肤中Lgr5的表达（R）、骨骼肌线粒体中线粒体ROS（超氧阴离子自由基，MitoSOX测定）水平（S）、肝脏中蛋白质羰基水平（T）、肝脏中脂质过氧化水平（U）、棕色脂肪中Pgc1α、Ucp1和Ucp2水平（V）。（W-X）5-牛磺酸甲基尿苷的变化（τm5U）tRNA修饰（W），以及年轻、老年和老年小鼠肝脏中Nd6、Mto1和Gtpbp3蛋白水平（X）。（Y）牛磺酸和牛磺酸衍生生物分子（红色）对经典衰老特征的影响示意图。每组N≥6只。Western blots至少代表了三个独立的生物重复。统计分析:对于面板D、G、I，使用OASIS软件（http://www.sbi.postec.ac.kr / OASIS）使用对数秩检验（Mantel -
考克斯方法）。对于其他面板，使用Graph Pad Prism 7进行统计分析，采用学生t检验，单向或双向方差分析。所有数值均为平均值±SEM。n，不显著。p≤0.0001****，p≤0.001***，p≤0.01**，p≤0.05*与WT或对照组比较

图4所示。牛磺酸途径影响灵长类动物的健康寿命。
（A）热图显示了用于评估临床危险因素与11,966名受试者血液中牛磺酸相关代谢物（牛磺酸、次牛磺酸和n -乙酰牛磺酸）之间关系的线性回归模型的结果。这些关联的效应大小和方向由这些回归模型的β估计给出负β值（蓝色）表示负相关，即较高水平的代谢物与较低水平的临床参数相关。正β估计（红色）表示正相关，其中较高水平的代谢物与较高水平的临床参数相关。例如，如蓝色所示，较高水平的牛磺酸与较低的2型糖尿病患病率相关。使用非靶向代谢组学方法测量牛磺酸相关代谢物（HD4平台代谢）。数据从开放访问的web服务器（https://omicscience.org/apps/mwasdisease/）中提取。BMI，身体质量指数;WHR，腰臀比;AST，天冬氨酸转氨酶;ALT，丙氨酸转氨酶;AP，碱性磷酸酶;CRP, c反应蛋白，APOB，载脂蛋白B;LDL，低密度脂蛋白;eGFR，估计肾小球滤过率;HB,血红蛋白;白细胞计数。（罪犯）
血清牛磺酸（B）、次牛磺酸（C）和n -乙酰牛磺酸（D）三组竞技运动员和健康久坐受试者的禁食休息（=基线）和最大分级运动测试后5分钟（=运动后）水平。代谢物水平以z分数的形式提供，即相对于平均值= 0和标准差的测量水平的平均值= 1。（E- o）体重增加（kg）和%脂肪增加（E），骨密度和木材1-4的含量（F，骨），空腹血糖水平（G，胰腺功能），血清ASTALT水平（H-I，肝功能障碍标志物）、白细胞/单核细胞/粒细胞数量（J-L，血液免疫表型）、血清8-OH-dG、过氧化脂质和蛋白羰基水平（M-O, ros诱导的分子损伤的间接标记物）在15岁的猴子中，每天口服一次载药（T0）或牛磺酸（T250），持续6个月。统计分析:（A）总结统计数据，包括标准化回归系数（β-估计）和名义p值的相关子集的26个临床特征和三个牛磺酸相关的代谢物提取从web服务器回归系数和标称p值用R 4.1.0绘制成热图。运动组（B-D）的统计分析:使用配对样本t检验分析各组受试者基线和运动后代谢物水平的差异。批量更正使用R 4.1.0版本完成;使用GraphPad Prism制作图形。对于其他面板（E-O），使用Graph Pad Prism 7进行统计分析，采用学生t检验，单向或双向方差分析。所有数值均为平均值±SEM。n，不显著。P≤0.0001****，P≤0.001***，P≤0.01**， p≤0.05*与WT或对照组比较。