难治的阿尔茨海默病（AD），终于又被科学家撕开了一个大口子！

今天，由斯坦福大学医学院Katrin I. Andreasson领衔的研究团队，在顶级期刊《科学》上发表一项重磅研究成果[1]。

他们发现，阿尔茨海默病的两个重要病理毒蛋白Aβ寡聚体和tau寡聚体，竟然会激活星形胶质细胞的IDO1酶，进而抑制星形胶质细胞的糖酵解，导致神经元的重要“燃料”——乳酸生成受阻。

有意思的是，抗癌药IDO1抑制剂可以恢复星形胶质细胞的糖代谢，促进乳酸生成，拯救海马体神经元突触的可塑性。更神奇的是，无论是Aβ病理驱动的AD小鼠模型，还是tau病理驱动的AD小鼠模型，IDO1抑制剂均可以在不改变大脑Aβ或tau水平的情况下，改善所有模式小鼠的认知。

鉴于多种神经退行性疾病均存在大脑能量代谢异常现象，因此靶向IDO1的药物有望成为治疗神经退行性疾病的通用疗法。

▲ 论文首页截图

众所周知，Aβ病理和tau病理是驱动阿尔茨海默病的两个关键病理过程，它们会导致患者突触和神经回路出现进行性和不可逆的丧失。

目前，阿尔茨海默病治疗领域研究最深入、进展最快的，是靶向Aβ病理的药物，其次是靶向tau病理的药物。虽然已经有很多研究发现，脑葡萄糖代谢的持续下降会与阿尔茨海默病不同病理现象同时出现；但是我们对大脑能量代谢异常与阿尔茨海默病之间的关系，仍然认识不足。

Andreasson团队在整理文献治疗后发现，阿尔茨海默病患者星形胶质细胞的代谢显著紊乱。要知道，星形胶质细胞生产的乳酸，不仅是神经元的重要能量来源，还支持突触的活动。此外，他们还注意到，星形胶质细胞表达但神经元不表达的代谢酶IDO1，与包括阿尔茨海默病在内的多种神经退行性疾病有关。

以上的种种表明，阿尔茨海默病、星形胶质细胞代谢紊乱、IDO1三者之间肯定存在某种还不为人所知的关系。为了探明它们之间的关系，Andreasson团队先用Aβ寡聚体（oAβ）和tau寡聚体（oTau）单独或联合处理小鼠的星形胶质细胞。

他们观察到，无论是单独处理还是联合处理，IDO1的mRNA水平都升高，而且依赖于IDO1的犬尿氨酸（KYN）水平也增加。在人星形胶质细胞中，也可观察到类似的反应。此外，如果用IDO1抑制剂（PF068）处理星形胶质细胞，就会抑制犬尿氨酸的形成。

▲ Aβ和tau寡聚体对星形胶质细胞代谢的影响

Andreasson团队很快就证实，Aβ和tau寡聚体的刺激下，星形胶质细胞犬尿氨酸水平升高不是一件好事儿。

因为犬尿氨酸会与芳基烃受体（AhR）结合并触发AhR转位至细胞核，促使AhR与AhR核转运体（ARNT）二聚化。如此一来，调节糖酵解相关基因转录的缺氧诱导因子1-α（HIF1α）就不能与ARNT结合，糖酵解相关基因的表达被抑制，乳酸生成受阻。

不过，IDO1抑制剂可以恢复Aβ和tau寡聚体处理后的星形胶质细胞糖酵解相关基因的表达，提升乳酸产量。

以上结果说明，星形胶质细胞的葡萄糖代谢是Aβ和tau寡聚体通过IDO1依赖性机制破坏的。这一下子就让三者紧密联系在一起了。

▲ Aβ和tau寡聚体调节星形胶质细胞代谢的机制示意图

接下来的问题是，阿尔茨海默病病理毒蛋白诱导的星形胶质细胞代谢紊乱，是阿尔茨海默病患者认知受损的原因吗？

他们首先证实IDO1抑制剂PF068可以穿过小鼠的血脑屏障，并以剂量依赖的方式降低海马体中犬尿氨酸（KYN）水平，增加乳酸盐水平。这说明，PF068这个药物可以用于体内实验。

随后，他们构建了三种AD小鼠模型，其中两个是Aβ病理驱动的（APP/PS1和5XFAD），另一个是tau病理驱动的（PS19）。总体来看，这三种AD小鼠模型的海马体中都出现了犬尿氨酸增加和乳酸减少的现象；而IDO1抑制剂PF068处理，可以逆转这个现象。

尤其值得注意的是，PF068处理可以恢复三种AD小鼠模型受损的空间记忆和长时程增强（LTP）作用。

▲ IDO1抑制剂可改善AD小鼠模型的认知

在分析三种AD小鼠模型大脑内Aβ病理和tau病理时，Andreasson团队发现，在两种Aβ病理AD小鼠模型中，抑制IDO1并不影响脑Aβ40和Aβ42的总量；不过，海马下托区的致密斑块和松散斑块却减少了。这说明，Aβ的聚集状态受到了影响。

▲ 致密斑块（ThioS）和松散斑块（6E10）的变化

从tau病理AD小鼠模型来看，在IDO抑制剂处理之后，可溶性和不可溶性tau的水平也没有发生变化，但是可溶性tau中，231位苏氨酸被磷酸化的tau水平降低了；不可溶性tau中，181或231位苏氨酸被磷酸化的tau水平降低了。

▲ IDO抑制剂对tau的影响

以上结果说明，Aβ病理和tau病理都是通过影响IDO1的活性，抑制了星形胶质细胞的糖酵解代谢，导致乳酸水平降低，最终影响了认知。

不过这中间还缺失一环。那就是IDO1改善AD小鼠模型的认知，是通过促进乳酸生成给神经元供能实现的么？

为了打通这最后一个环节，Andreasson团队采用了MCT1/2抑制剂（AR-C155858），阻断乳酸从星形胶质细胞向神经元的转移。正如研究人员所料，MCT1/2抑制剂抵消了PF068对海马体长时程增强（LTP）作用的改善。

简单总结一下机制：Aβ病理和tau病理会激活星形胶质细胞IDO1酶，导致色氨酸（TRP）被代谢成犬尿氨酸（KYN），抑制糖酵解过程和乳酸产生，导致神经元供能不足，突触可塑性受损，认知出现障碍；而抑制IDO1，可以在不顾Aβ病理和tau病理的情况下，逆转上述一些列变化，改善认知。

▲ 机制示意图

在研究的最后，Andreasson团队在晚发型阿尔茨海默病患者的脑组织中，证实上述机制也存在与人体内。这也为IDO1抑制剂治疗阿尔茨海默病临床研究的开展奠定了基础。

总的来说，Andreasson团队的这项研究成果表明，IDO1在阿尔茨海默病患者大脑葡萄糖代谢中发挥着非常重要的作用，开发可以穿过血脑屏障的IDO1抑制剂，有望为阿尔茨海默病的治疗带来全新的希望。

值得注意的是，这个研究还表明，星形胶质细胞的这种代谢异常，可能是一种跨病理/疾病类型的普遍性现象，有望成为治疗多种神经退行性疾病的通用疗法。

期待Andreasson团队的后续研究成果。