开发新配体，通过脱羧实现C（sp3）-C（sp3）键形成

开发选择性形成C（sp3）-C（sp3）键的方法是现代有机合成的一个最前沿的领域。开发此类反应依赖于发现能够选择性激活和偶联两种不同烷基起始物的催化机制。这些反应是由一系列基本步骤构成的，例如氧化加成（OA）、跨金属转移、自由基捕获和还原消除。通过相对较少的步骤，可以实现一系列化学反应，而新序列的开发对于该领域具有深远的影响。单烷基镍（II）物种是C（sp3）-C（sp3）键形成的通用中间体，但获得它们的方法依赖于比烷基羧酸更少见的烷基亲核体和亲电体。脂肪族羧酸是最丰富的烷基来源之一，用于形成C（sp3）键，也是复杂分子衍生化有价值的合成中间体。最近，由于发现了温和、通用的生成烷基自由基的方法，羧酸作为烷基供体的应用已经广泛普及。这些方法依赖于1e-步骤，如与电负性金属的配体到金属电荷转移（LMCT）过程、化学或光生成氧化剂氧化羧酸以及相应的还原活性N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHP）酯的单电子转移过程。人们认为这些机制通过生成羧基自由基来进行，然后通过外层过程失去CO2并形成自由烷基。

这些自由基过程在实现C（sp3）-C（sp3）交叉亲电偶联和光还原交叉偶联方面发挥了关键作用。到目前为止，研究的重点是发现通过光化学途径或电化学途径产生的烷基自由基的有效组合，以获得更高的选择性。然而，通常需要使用一种过量的烷基偶联配体作为牺牲剂，以确保将限制性的烷基来源选择性地捕获。

通过非自由基方法从烷基羧酸衍生物形成单烷基镍中间体的方法，可以与这些完全自由基方法形成互补，并为许多新的反应奠定基础。这一目标可以通过羧酸酯的2e- OA和随后的脱羧实现。虽然人们已经报道了催化脱羧，并且已知芳香羧酸衍生物与有机亲核体和烷基亲电体的脱羧交叉偶联，但烷基羧酸衍生物的脱羧交叉偶联仍然存在问题。一个复杂的问题是，对于大多数烷基底物来说，酰基镍化合物的脱羰基化在热力学上是不利的，主要是因为脱羰基化和/或CO解离以及烷基镍物种的不稳定性。因此，大多数使用烷基羧酸酯衍生物的交叉偶联反应会生成酮，即使观察到脱羰基化现象。第二个挑战是，产生的单烷基镍（II）中间体容易发生β-氢消除反应、异构化反应，或者分解形成二烷基镍物种。最后，在反应条件下形成的CO会强烈地与镍（0）配位，可能抑制催化循环，导致催化剂分解，并形成有毒的Ni（CO）4。

在该工作中，来自威斯康星大学麦迪逊分校的Daniel J. Weix教授团队报告了一条非自由基途径，用于制备稳定的烷基镍（II）配合物以及羧酸衍生物的脱羰基化反应。该工作以题为“A decarbonylative approach to alkylnickelintermediates and C（sp3）-C（sp3）bond formation”发表在《Science》上，第一作者为Huang Zhidao博士（中科大本科，有机所博士，师从国家杰青黄正教授）。

【催化剂的开发】

作者最初研究了在不同镍催化剂存在下，2-吡啶基酯（1当量）和烷基碘化物（1.2当量）之间的脱羰交叉亲电偶联反应。与所有交叉亲电偶联反应一样，需要一种末端还原剂，如锰金属粉。这项研究揭示了一种配体，该配体能够实现所需的脱羰偶联，并阐明了成功所需的因素。

标准的双齿配体，如联吡啶L1，主要生成酮产物和较低转化率的起始材料，总转化率较低。相比之下，使用tpy（L2）镍络合物的反应消耗了所有起始材料，但仅形成了酮和其他二聚体产物。通过使用pybox配体（L3）可以获得交叉产物的选择性。将tpy上的一个吡啶基团替换为N-吡唑基团（pbp，L4）大大提高了脱羰选择性。当加入第二个吡唑[2,6-二（1-吡唑基）吡啶，bpp，L5]时，脱羰产物的收率增加了一倍以上，同时保持了对酮的高选择性。通过将释放的CO在连通容器中捕获了83%的产率，验证了这是一个脱羰反应，并且CO在70°C下释放迅速。最终，确定了Mebpp（L6）为最佳配体，该配体在吡唑的电子上进行了微调，使得脱羰交叉偶联产物3的收率达到82%，而通过气相色谱法（GC）测得的酮4仅为3%。

通过使用与L3和L4相比具有较弱π接受能力的配体（L5），可以加速（L）NiII（酰基）X的脱羰速率。与（L3）NiII或（L4）NiII相比，（L5）NiII允许镍向C≡O进行更强的d→π反向捐赠，因为与L3或L4相比，L5是较弱的π接受体；L5与CO对d电子的竞争较小。这将稳定脱羰产物，并且可以稳定脱羰反应的过渡态。CO的强结合可能对周转率不利，但L6的刚性三齿特性增强了CO的释放。这是由于（L6）NiII（烷基）（CO）+是一个18e-络合物，但镍（II）在方形平面16e-构型中更稳定。最后，CO与联吡啶镍（0）络合物的结合会产生稳定的18e（L1）Ni0（CO）2络合物，该络合物必须解离一个CO配体以与底物配位，从而导致CO中毒。较快的结合取代反应将减少中毒，但通常需要一个开放的配位点或少于18e。通过密度泛函理论（DFT）对（L5）Ni（CO）的电子结构进行分析，预测其为具有开放配位位点的方形平面络合物，且基态构型为（L5•–）NiI（CO）。与这些计算结果一致，与L1的反应相比，L5的反应受CO中毒的影响较小。这些结果表明，氧化还原活性的三齿配体可能提供一种新途径来避免CO中毒，这种途径与可逆氧化还原反应、光解或化学计量试剂相辅相成。

图2. 催化剂配体筛选

【机理探索】

为了更好地理解该反应中的关键脱羰步骤和交叉选择性的起源，作者进行了机理研究。首先，在室温下将等摩尔量的Ni0（COD）2、L5和邻吡啶基酯的酞酰亚胺乙酸在四氢呋喃中混合，研究了脱羰反应。由于吡啶酮配体在分离烷基镍络合物时遇到了一些困难，作者使用TMSCl通过形成TMS-OPy将其交换为氯化物，然后通过阴离子交换将氯化物替换为BArF–。镍的配位环境是扭曲的方形平面，与相关的（L3）NiII（Ar）+络合物相似。在上述反应中，使用酰氯代替2-吡啶基酯会导致快速分解。由于能够通过中间氯化物络合物分离出7，因此最后一个结果表明吡啶酮配体在脱羰步骤中发挥作用。

接下来，作者测试了7与CO的反应性，以更好地了解脱羰步骤。尽管据报道的烷基镍（II）络合物在热力学上有利于CO配位或插入，但无法通过核磁共振（NMR）直接观察到插入物种（8）。加入的13CO（1当量）保持为非配位的自由CO，并且未观察到羰基物种或酮类副产物的信号。只有当加入75当量的13CO时，7的浓度才会降低，但在此情况下会产生未知产物。当7在1 atm的13CO下与亲核陷阱（NaOPh，1当量）一起处理时，会形成产率为47%的13C标记的酯产物9。综上所述，这些结果与假设一致，表明[（bpp）NiII（CH2NPhth）]+（7）比插入络合物（8）在热力学上更稳定，但这些络合物在动力学上是可以获得的。

鉴于自由基脱羧的先例以及镍催化下烷基酯脱羰交叉偶联的罕见性，作者寻求进一步证据来证明脱羰是催化反应中的主要途径。1e–脱羧途径的一个显著特征是烷基自由基的中间体。这必然导致当使用α-手性羧酸作为底物时，立体化学的消除。相比之下，脱羰是一种1,1-迁移，已知是协同且立体特异性的。为了阐明关键的脱羰步骤，作者研究了N-Cbz-4-（叔丁基甲硅烷氧基）-脯氨酸酯的化学计量和催化脱羰氘化。羟脯氨酸衍生物的两种非对映异构体均发生反应，以接近完全的立体特异性形成氘化产物11和13。为确保这些化学计量结果与催化相关，作者使用d1-2,4,6-三甲基苯甲酸作为“烷基镍陷阱”，对10与烷基碘化物进行了标准的脱羰交叉亲电体偶联。尽管由于快速的β-氢消除，目前立体特异性交叉偶联的产率较低，但10在反应中的烷基中间体可通过14进行氘化，以63%的产率形成11，并完全保留立体化学。这些结果与通过自由基途径报道的结果形成对比，后者提供的偶联产物具有约1:1的非对映异构体比（dr）。

接下来，作者研究了烷基镍（II）配合物7与烷基碘化物2的反应性和选择性。该反应中并未生成大量二聚体产物，表明三齿烷基镍（II）配合物相比双齿配体配合物更能抵抗烷基配体歧化反应和/或同偶联反应。此外，与碘代环丙基甲烷的反应仅生成重排化合物，这与单电子自由基机制一致。进一步以1,1-二苯基乙烯为自由基捕获剂进行的催化反应研究表明，烷基碘化物通过自由基中间体进行反应。

综合这些数据，作者提出了烷基2-吡啶基酯与烷基碘化物脱羰交叉亲电偶联的催化循环。2-吡啶基酯的2e–氧化加成至（L6）Ni0形成酰基镍（II）物种。尽管有证据表明（L6）Ni0是有可能的，但仍然不能排除另一种途径，即19与酯可逆反应生成（L6）NiIII（酰基）（OPy）（X），随后被Mn还原为21。无论其形成方式如何，中间体21均可迅速脱羰生成配合物24，可能是通过阳离子物种22和23。阳离子烷基镍（II）配合物24可通过自由基捕获烷基自由基，形成镍（III）物种25。二烷基镍（III）配合物可通过还原消除形成新的C（sp3）-C（sp3）键和镍（I）物种19。交叉选择性类似于C（sp2）-C（sp3）交叉亲电偶联。两种烷基亲电试剂通过不同的活化模式区分开来，其中2-吡啶基酯作为非自由基烷基亲电试剂的等效物，烷基碘化物作为单电子烷基自由基的来源。2-吡啶酮配体和弱场bpp配体诱导快速脱羰。中间烷基镍（II）足够稳定，可避免二聚化，并具有捕获烷基自由基和还原消除的能力。

图3. 机理探索

【底物适用性】

为了说明反应中不同的选择性模式，作者选择重点关注两种结构相似的一级烷基的偶联，这对于通过自由基混合物进行的方法来说是一个挑战。与其他交叉亲电偶联方法类似，本方法的功能基团兼容性很高，包括甲基醚、硅基保护的醇和卤素（F、Cl和CF3）。砜、腈、萘基醚和酯也兼容。受保护的胺也是合适的底物。更复杂的烷基碘化物可以通过相应的醇的碘化轻松制备，而半乳糖、沙利度胺和Corey内酯衍生物的烷基化提供了预期产物。在产率较低的反应中，质量的平衡主要是烷基碘化物的同偶联、酯的脱羰还原和酮。

脂肪族酸是最丰富的烷基来源之一，且相应的2-吡啶基酯易于制备和分离。多种氨基酸证明是合适的底物，包括甘氨酸、β-丙氨酸、高脯氨酸和γ-氨基丁酸2-吡啶基酯。琥珀酸单酯广泛用于合成，且相应的2-吡啶基酯表现出脱羰反应性。尽管杂芳环可能因配位和催化剂抑制而具有挑战性，但两种复杂的杂环底物成功进行了脱羰交叉亲电偶联。

目前，观察到的主要副反应之一是烷基镍（II）中间体发生β-氢消除。作者研究了3-苯基丙酸2-吡啶基酯的反应，因为相应的（L）NiII（CH2CH2Ph）（OPy）中间体容易发生β-H消除生成苯乙烯。在进一步配体开发后，作者发现使用配体L7的反应通过加速吡啶基酯的2e- OA和烷基碘化物的1e-自由基生成，从而提高了产物的产率。这一结果表明，进一步的配体开发将是有益的。

图4. 底物适用性

总结，这篇论文描述了一种新的方法来从丰富的羧酸酯形成单烷基镍（II）中间体，通过氧化加成和脱羰基序列。关键是使用三齿双（4-甲基吡唑）吡（Mebpp）配体，它加速了脱羰基，稳定了烷基镍（II）中间体，并且使离轨镍（0）羰基物种不稳定。这使得选择性C（sp3）-C（sp3）键的形成成为可能，这在纯粹的自由基方法中是具有挑战性的。作者展示了这种新的反应性在将主要羧酸酯与主要烷基碘化物耦合的反应中的实用性。