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辗转反侧终于入睡，却又不断莫名惊醒，睡睡醒醒之间完成“碎片化睡眠”KPI，起床荣获虚弱无力Plus

碎片化睡眠：指的是睡眠过程中频繁出现短暂觉醒或睡眠中断，导致睡眠质量下降，无法获得充分的休息和恢复，长期经历碎片化睡眠可能会对健康产生负面影响，包括增加心血管疾病风险、影响认知功能、降低免疫力等。好在已经找到了解决办法。

2024 年 8 月 19 日，来自四川大学华西医院李涛教授，联合中国科学技术大学曹洋教授及新疆自治区人民医院李南方教授带领团队在Cell Metabolism（IF 27.7）发表封面文章。该研究通过使用慢性碎片化睡眠（Sleep fragmentation, SF）小鼠模型，探讨了睡眠紊乱如何导致代谢失衡和认知障碍，

友情提示：文末可获取文献的DOI号哦~或者关注我们，回复“999”直接后台获取原文！文献编号：ME2024.8.30

实验背景

在现代社会，睡眠问题已成为普遍现象，尤其是碎片化睡眠，它与多种健康风险的增加有关，包括代谢紊乱、认知功能下降以及心血管疾病。尽管睡眠中断对健康的影响已经得到了广泛认识，但其背后的分子机制尚不清楚。为了深入理解睡眠中断如何影响机体的代谢和认知功能，并探索可能的干预措施，科学家们开展了一系列研究。

研究思路

本研究的核心思路是通过构建慢性睡眠中断的小鼠模型，模拟人类因睡眠障碍导致的睡眠质量问题，并在此基础上探索代谢失衡和认知功能受损的分子机制。研究团队特别关注了下丘脑区域，因为下丘脑在调节能量平衡和代谢生理中起着关键作用。此外，研究还聚焦于醋酸盐，这是一种由肠道微生物产生的代谢产物，已知其在能量产生、脂质合成和蛋白质乙酰化等方面发挥多种功能。

研究团队采用了多学科交叉的研究方法，包括行为学测试、代谢分析、神经影像学、蛋白质组学和微生物组学等技术手段，以期全面评估睡眠中断对小鼠代谢健康和认知功能的影响，并揭示醋酸盐在其中的作用机制。

研究结果

1. 睡眠中断损害葡萄糖代谢和认知表现

研究者们使用了SF的小鼠模型,进行了空腹血糖水平测试、葡萄糖耐受性测试（GTT）和胰岛素耐受性测试（ITT）来评估代谢状态。利用Morris水迷宫和新物体识别测试来评估小鼠的空间学习和记忆能力。与对照组相比，SF小鼠表现出认知功能下降，同时显示出葡萄糖代谢受损，包括血糖水平升高、葡萄糖耐受性降低和胰岛素抵抗性增加。这些结果表明，睡眠中断可能会通过影响大脑的代谢和认知功能，增加患代谢性疾病和认知障碍的风险。

图1、SF小鼠表现出葡萄糖代谢降低和认知障碍

2. SF小鼠循环系统和下丘脑中醋酸盐水平增加

通过代谢组学分析，研究者检测了SF和对照组小鼠血浆样本中的代谢物变化。发现SF小鼠血浆中的短链脂肪酸（SCFAs）水平显著增加，尤其是醋酸盐。在下丘脑中也观察到醋酸盐水平的升高，而海马和皮层中则未观察到明显变化。这些发现表明，睡眠中断可能通过影响肠道微生物群的组成和功能，进而改变了循环系统中的代谢物水平，特别是在下丘脑区域，这可能与代谢和认知功能的调控有关。

图2、SF小鼠的循环和下丘脑中的醋酸盐增加

3. 醋酸盐改善SF小鼠的血糖控制、胰岛素敏感性和认知能力

研究者对SF小鼠进行了醋酸盐灌胃处理，通过测定灌胃后血浆中的醋酸盐水平来评估吸收情况。使用与上述相同的代谢和认知功能测试来评估醋酸盐的影响。醋酸盐处理后，SF小鼠的血糖水平、GTT和ITT结果得到改善，显示出更好的葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性。在认知测试中，醋酸盐处理的小鼠表现出更好的空间学习和记忆能力。这些结果表明，醋酸盐可能通过其在下丘脑中的代谢作用，对抗睡眠中断引起的代谢和认知障碍，具有潜在的治疗潜力。

图3、醋酸盐改善SF小鼠的血糖控制、胰岛素敏感性和认知能力

4. Acss1基因敲除逆转SF诱导的代谢和认知功能障碍

利用基因敲除技术，研究者培育了在星形胶质细胞中特异性敲除ACSS1基因的小鼠模型。通过观察这些基因敲除小鼠在SF条件下的代谢和认知表现。发现与野生型小鼠相比，ACSS1基因敲除小鼠在SF条件下显示出改善的葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性，以及更好的认知测试表现。这些发现表明，ACSS1在星形胶质细胞中的活性可能对调节睡眠中断引起的代谢和认知障碍至关重要，其抑制可能有助于保护神经系统免受睡眠中断的不良影响。

图4、Acss1缺失逆转SF诱导的代谢和认知功能障碍

5. 醋酸盐激活PC促进SF小鼠下丘脑的糖酵解和TCA循环

研究者使用13C标记的底物（如[U-13C6]葡萄糖和[1,2-13C2]醋酸盐）进行示踪实验，通过核磁共振（NMR）和气相色谱-质谱联用（GC-MS）技术分析了这些底物在小鼠下丘脑中的代谢情况。结果发现醋酸盐处理增加了[U-13C6]葡萄糖和[1,2-13C2]醋酸盐在下丘脑中的代谢，特别是通过PC酶的活性，增强了糖酵解和三羧酸（TCA）循环。这些结果揭示了醋酸盐通过激活PC酶来促进能量代谢，这可能是其改善代谢和认知功能的重要机制。

图5、醋酸盐增加SF小鼠的糖酵解以补充TCA循环

6. 醋酸盐对糖代谢受损小鼠的治疗效应及与人类葡萄糖稳态的关联证据

研究者在已经发展出代谢和认知功能障碍的SF小鼠中进行了醋酸盐治疗，并在人类中进行了相关的遗传关联分析。在小鼠中，醋酸盐治疗改善了由SF引起的代谢和认知障碍。在人类中，通过遗传关联分析发现，醋酸盐与血糖稳态之间存在负相关性，表明醋酸盐可能在人类中也具有调节血糖的潜力。

图6、在小鼠中验证了醋酸盐可改善葡萄糖代谢，并证明了醋酸盐与人类群体中葡萄糖稳态之间存在关联

文章小结

本研究不仅为我们理解睡眠中断如何影响代谢和认知提供了新的分子机制，也为开发新的治疗策略提供了可能的靶点。醋酸盐作为一种潜在的代谢调节剂，其在保护睡眠中断引起的代谢和认知损伤中的作用值得进一步研究。从个人角度来看，这项研究强调了良好睡眠的重要性，并提示我们通过饮食或补充剂调节体内醋酸盐水平，可能有助于改善睡眠质量和整体健康。未来，我们期待更多的研究能够将这些发现转化为实际的临床应用，为那些受睡眠问题困扰的人们带来福音。