论文
论文标题：Cardiovascular Outcomes With Icosapent Ethyl by Baseline Low‐Density Lipoprotein Cholesterol：A Secondary Analysis of the REDUCE‐IT Randomized Trial
作者：Rahul Aggarwal, Deepak L Bhatt, Ph Gabriel Steg, Michael Miller, Eliot A Brinton, Richard L Dunbar, Steven B Ketchum, Jean-Claude Tardif, Fabrice M A C Martens, Christie M Ballantyne, Michael Szarek, R Preston Mason, REDUCE‐IT Investigators

期刊：Journal of the American Heart Association
发表时间：2025/02/19
数字识别码：10.1161/JAHA.124.038656
摘要：BackgroundThe efficacy of icosapent ethyl among patients with very well‐controlled baseline low‐density lipoprotein cholesterol（LDL‐C）is unknown.MethodsIn this post hoc analysis of the REDUCE‐IT（Reduction of Cardiovascular Events With Icosapent Ethyl–Intervention Trial）randomized clinical trial, statin‐treated patients with high cardiovascular risk, elevated triglycerides（135–499 mg/dL）, and baseline LDL‐C of 41 to 100 mg/dL were included. Patients were randomized to icosapent ethyl（2 g twice daily）or placebo and then post hoc stratified by baseline LDL‐C（<55 mg/dL versus ≥55 mg/dL）. The primary composite end point included cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, coronary revascularization, or unstable angina.ResultsAmong 8175 patients with baseline LDL‐C data, 7117（87.1%）had LDL‐C ≥55 mg/dL and 1058（12.9%）had LDL‐C <55 mg/dL. In patients with LDL‐C <55 mg/dL, the rate of the primary composite end point was lower in the icosapent ethyl group（16.2% versus 22.8%）than in the placebo group（hazard ratio [HR], 0.66 [95% CI, 0.50–0.87]; absolute risk reduction, 6.6%; P=0.003）. Among patients with LDL‐C ≥55 mg/dL, a primary composite end point event occurred in a lower proportion of patients in the icosapent ethyl group（17.4% versus 21.9%）than in the placebo group（HR, 0.76 [95% CI, 0.69–0.85]; absolute risk reduction, 4.5%; P<0.0001）. No significant interaction was observed between baseline LDL‐C and treatment group（P for interaction=0.40）. Findings were consistent among secondary cardiovascular end points and in sensitivity analyses.ConclusionsAmong statin‐treated patients with elevated triglycerides and high cardiovascular risk, icosapent ethyl reduced the rate of cardiovascular end points irrespective of baseline LDL‐C, including among eligible patients with optimal LDL‐C control.RegistrationURL：https://www.clinicaltrials.gov; Unique identifier：NCT01492361.
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摘要翻译（由计算机程序完成，仅供参考，内容以英文原文为准）：
背景：在基线低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）控制得非常好的患者中，二十碳五烯酸乙酯的疗效尚不清楚。方法：在这项对REDUCE-IT（二十碳五烯酸乙酯干预试验减少心血管事件）随机临床试验的事后分析中，纳入了接受他汀类药物治疗、心血管风险高、甘油三酯升高（135-499mg/dL）且基线LDL-C为41至100mg/dL的患者。患者被随机分配到二十碳五烯酸乙酯组（每天两次，每次2g）或安慰剂组，然后根据基线LDL-C（<55mg/dLvs≥55mg/dL）进行事后分层。主要复合终点包括心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风、冠状动脉血运重建或不稳定型心绞痛。结果：在8175名具有基线LDL-C数据的患者中，7117名（87.1%）的LDL-C≥55mg/dL，1058名（12.9%）的LDL-C<55mg/dL。在LDL-C<55mg/dL的患者中，二十碳五烯酸乙酯组的主要复合终点发生率低于安慰剂组（16.2%vs22.8%）（危险比[HR]，0.66[95%CI，0.50–0.87]；绝对风险降低，6.6%；P=0.003）。在LDL-C≥55mg/dL的患者中，二十碳五烯酸乙酯组的主要复合终点事件发生比例低于安慰剂组（17.4%vs21.9%）（HR，0.76[95%CI，0.69–0.85]；绝对风险降低，4.5%；P<0.0001）。未观察到基线LDL-C和治疗组之间的显著交互作用（交互作用P=0.40）。次要心血管终点和敏感性分析的结果一致。结论：在接受他汀类药物治疗、甘油三酯升高且心血管风险高的患者中，无论基线LDL-C如何，包括在LDL-C控制最佳的符合条件的患者中，二十碳五烯酸乙酯均降低了心血管终点的发生率。注册网址：https://www.clinicaltrials.gov；唯一标识符：NCT01492361。

所属学科：
医学
▎药明康德内容团队编辑

大量流行病学研究提示，甘油三酯（TG）的升高与动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）风险增加有关。降低甘油三酯的药物主要包括烟酸类药物、贝特类药物及高纯度ω‑3多不饱和脂肪酸（ω‑3脂肪酸），其中ω‑3脂肪酸主要包括二十碳五烯酸（EPA）和/或二十二碳六烯酸（DHA）。目前将ω‑3脂肪酸制剂分为非处方鱼油产品和处方ω‑3脂肪酸产品，非处方鱼油产品属于膳食补充剂，不能替代处方ω‑3脂肪酸产品。

二十碳五烯酸乙酯（IPE）为乙酯化的EPA。目前市面上有三种处方ω‑3脂肪酸产品，分别为ω‑3脂肪酸乙酸、IPE和ω‑3羧酸。IPE降低心血管事件干预试验（REDUCE-IT）显示，对于合并心血管疾病或心血管疾病风险升高、在他汀类药物治疗下甘油三酯水平仍旧升高的患者，在他汀类药物基础上联合高纯度IPE可显著降低ASCVD风险。但目前尚不明确对于接受他汀类治疗后低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，俗称“坏胆固醇”）水平控制极佳的患者，使用IPE是否有助于减少心血管事件的发生。

近日，《美国心脏协会杂志》（JAHA）发表REDUCE-IT试验二次分析结果，表明在甘油三酯较高水平和心血管风险较高、使用他汀类药物治疗的患者中，无论基线LDL-C水平如何，使用IPE均可降低心血管事件的发生率。即使是使用他汀类药物将LDL-C水平控制极好（＜55 mg/dl），但心血管风险升高的患者，也可考虑使用IPE来预防心血管事件的发生。

截图来源：JAHA

REDUCE-IT试验是一项双盲、随机、安慰剂对照试验，纳入全球11个国家的473家医学中心8179例患者随机接受IPE（2 g，每日两次）或安慰剂治疗。所有患者均符合：1）年龄≥45岁且罹患有心血管疾病，或年龄≥50岁且患有糖尿病和至少1项心血管风险因素；2）自愿选择接受他汀类药物治疗至少4周；3）基线甘油三酯水平在135~499 mg/dl（轻度升高）、LDL-C在41~100 mg/dl（控制良好或轻度升高）。

主要结局分析中，研究人员根据患者基线LDL-C水平进行分层，即＜55 mg/dl和≥55 mg/dl（分层依据参考欧洲心脏病学会指南建议心血管疾病患者LDL-C目标＜55 mg/dl）。所有患者中（研究中4例患者缺少基线LDL-C数据，最终8174例纳入分析），基线LDL-C≥55 mg/dl的患者为7117例，中位年龄64岁、29.4%为女性、71.0%有心血管疾病史、中位甘油三酯215.5 mg/dl、中位LDL-C为78 mg/dl；基线LDL-C＜55 mg/dl的患者为1058例，中位年龄64岁、25.0%为女性、68.6%有心血管疾病史、中位甘油三酯228.0 mg/dl、中位LDL-C为47.5 mg/dl。

研究主要结局为主要复合心血管事件发生率，即心血管疾病死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、冠状动脉血运重建或不稳定型心绞痛复合事件发生率。研究结果显示，无论是在整体人群中，还是不同LDL-C水平的人群，相比于安慰剂组，接受IPE治疗的患者主要复合心血管事件发生率均更低，具体来说：

整体人群：相比于安慰剂组，IPE治疗组患者主要复合心血管事件发生风险降低了25%（17.2% vs. 22%，HR=0.75，95%CI：0.68~0.83，P＜0.0001）；
基线LDL-C＜55 mg/dl：相比于安慰剂组，IPE治疗组患者主要复合心血管事件发生风险降低了34%（16.2% vs. 22.8%，HR=0.66，95%CI：0.50~0.87，P=0.003）；
基线LDL-C≥55 mg/dl：相比于安慰剂组，IPE治疗组患者主要复合心血管事件发生风险降低了24%（17.4% vs. 21.9%，HR=0.76，95%CI：0.69~0.85，P＜0.0001）。

▲基线时LDL-C＜55 mg/dl（图A）和LDL-C≥55 mg/dl（图B）患者主要复合心血管事件累积发生率对比（图片来源：参考文献[1]）

次要终点方面，无论是关键次要复合终点（包含心血管疾病死亡、非致死性心梗或非致死性卒中），还是主要复合心血管事件的单个指标，相比于安慰剂组，IPE治疗组各指标的发生率均更低。

此外，由于当前不同国家指南对于心血管疾病患者的LDL-C目标水平建议并不一致，因此在敏感性分析中，研究人员调整LDL-C水平分层阈值为＜70 mg/dl和≥70 mg/dl（分层依据参考美国心脏病学会和美国心脏协会的血脂指南建议）。结果显示，在较高LDL-C阈值条件下，相比于安慰剂组，LDL-C＜70 mg/dl和≥70 mg/dl组中接受IPE治疗的患者，主要复合心血管事件发生风险分别降低30%（HR=0.70，95%CI：0.60~0.83，P＜0.0001）和21%（HR=0.79，95%CI：0.69~0.89，P=0.0002）。

安全性方面，安慰剂组和IPE治疗组严重不良事件发生率相似（19.7% vs. 12.6%，P=0.61），IPE治疗组房颤/房扑发生率更高（5.8% vs. 4.5%，P=0.008），严重出血率有所增加（2.7% vs. 2.1%，P=0.06），但两组严重出血率绝对差异较小。整体而言，使用IPE是安全的，但临床医生在用药时需考虑到可能出现的不良反应。

总之，本次研究结果显示，无论基线LDL-C水平如何，对于使用他汀类药物治疗的甘油三酯水平升高和心血管风险较高患者，使用IPE均可降低心血管事件发生率。基线LDL-C水平≥55 mg/dl与基线LDL-C水平＜55 mg/dl使用IPE获益相似。文章指出，过往大多数预防心血管事件的血脂管理，多集中于降低LDL-C水平，本次研究发现，对于甘油三酯水平升高和心血管风险较高的患者，使用IPE可进一步改善心血管结局，即使是已使用他汀类药物将LDL-C水平控制极佳的患者，也能从中受益。

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