肿瘤无疑是贪婪的。

为了无节制地扩增、转移，肿瘤什么资源都会争抢、能利用的都会利用，这也包括神经。

早在1928年，就有科学家发现，肿瘤和神经之间存在着说不清道不明的关系。直到今天，科学家们已经在头颈癌、乳腺癌、宫颈癌、食管癌、结直肠癌和胰腺癌中检测到了神经细胞标志物。我们也介绍过诸多论文，揭秘了肿瘤召唤神经为己所用的各种花招儿。

其中，乳腺癌又尤为值得关注，因为健康的乳腺组织中原本就有着丰富的感觉神经，神经在乳腺癌的进展中一定扮演着重要角色。

今日，《自然》杂志发表了洛克菲勒大学科研团队的新成果，研究者们首次发现，乳腺癌中感觉神经的激活不仅会促进癌症生长，对转移也起到了促进作用。

实验结果显示，肿瘤脉管系统表达的SLIT2会驱动轴突生长建立神经连接，一旦神经进入肿瘤，就会分泌神经肽物质P。物质P会与癌细胞的受体TACR1相互作用，促使部分癌细胞死亡释放单链RNA，单链RNA则激活了剩余癌细胞中的促转移基因，加速肿瘤转移。

好消息是，一种癌症患者常用的止吐药物阿瑞匹坦能够有效拮抗TACR1，抑制乳腺癌的生长和转移。

肿瘤是如何转移的？

在追求这个问题的答案的时候，本研究的通讯作者Sohail Tavzoie和同事们发现了很多与神经系统有关的基因，尤其是轴突引导分子SLIT2在转移性肿瘤的内皮中高表达。

当特异性敲除小鼠内皮的SLIT2，移植的肿瘤中神经分布大大减少。显然，脉管系统中表达的SLIT2会驱动肿瘤中的神经生长。

研究者分析了公开的癌症患者数据，发现表达更高水平的泛神经元标志物βIII-微管蛋白或PGP9.5的乳腺癌患者，具有更高的复发转移率。对另外两个队列、30例乳腺癌患者的分析也显示，肿瘤中神经分布增加与淋巴结转移的增加有关。

以上都可以说明，肿瘤中神经分布与转移的倾向有关。

研究者尝试3D共培养了低转移性的67NR乳腺癌细胞和同源小鼠的初级感觉神经元，发现癌细胞的存在会增加神经元的活性，促进其轴突的延伸，同时癌细胞也具有更强的侵袭性。

研究者起先怀疑是癌细胞沿着神经迁移了，也就是所说的神经周围浸润，但是实验中并没有检测到二者的物理接触。因此，研究者猜测应该是神经元分泌了某种物质，促进了转移。

分析了培养基中的各种神经肽之后，研究者发现，物质P（SP）能够显著促进67NR癌细胞球的侵袭和增殖。

神经元会促进癌细胞转移（左）

SP可增加癌细胞的侵袭性（右）

有趣的是，物质P的促进转移效果，在用RNase处理后显著减弱，但DNase或热处理不产生影响，说明这个过程中有着RNA的参与。

进一步分析发现，物质P处理后，有少数癌细胞（＜1%）发生了凋亡，这部分癌细胞高表达物质P的受体TACR1，凋亡后释放单链RNA。

而单链RNA与癌细胞表面的toll样受体7（TLR7）相互作用，激活了诸多与癌细胞侵袭、增殖和转移相关的基因表达，促进了癌症转移。

整条通路中，TACR1的发现至关重要，因为它已经具有可用的靶向药物。阿瑞匹坦是TACR1的拮抗剂，在临床上用于治疗恶心呕吐，也常作为化疗副反应的针对性药物。

在小鼠实验中，临床剂量的阿瑞匹坦能够显著抑制多种模型中的肿瘤生长和转移，包括4T1、Py8119和MMTV-PyMT。

考虑到阿瑞匹坦已经获批，或许研究者们会很快开展临床试验，以测试其对乳腺癌转移的影响。也可以尝试从已公开的癌症数据中分析阿瑞匹坦的抗转移潜力。

不过，现在还没有可靠的数据支持，所以患者暂时还是不要以身试药，稍微等等接下来的研究进展吧。

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-07767-5

[2]https://www.nature.com/articles/d41586-024-02555-7

[3]https://www.rockefeller.edu/news/36228-link-discovered-between-sensory-neurons-and-breast-cancer-metastasis/